前言
糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手CHESS肝脏健康联盟共同推出“糖肝共管”文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。
本期“糖肝共管”文献月评将分享糖尿病及肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：北京清华长庚医院杨明教授，石河子大学第一附属医院谢松松教授，南方医科大学深圳医院汪安江教授
点评专家
杨明教授
北京清华长庚医院
医学博士，主任医师，副教授。担任中华医学会肝病学分会肝癌学组秘书、北京医学会肝病学分会青年委员。主要研究方向为肝胆胰肿瘤、病毒性肝炎、脂肪肝。参与国家重点研发计划研究及国家十一五、十二五、十三五重大科技专项传染病防治课题。获美国国立卫生研究院Fogarty Global Health Fellowships资助参与多项临床药物试验。
01
2型糖尿病患者肝细胞癌肝切除术后，胰高血糖素样肽-1受体激动剂与二肽基肽酶-4抑制剂的疗效比较：一项靶向试验模拟研究
Glucagon-like peptide-1 receptor agonists versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors after liver resection for hepatocellular carcinoma in patients with type 2 diabetes: a target trial emulation study.
Xiang YJ, Liu ZH, Feng JK, et al. Gut. 2026:gutjnl-2026-338462. doi: 10.1136/gutjnl-2026-338462.
肝细胞癌（HCC）根治性切除后复发仍较常见，而术后选择肠促胰岛素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗方案，对2型糖尿病（T2D）患者预后的影响尚不明确。本研究旨在评估术后启动GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）相比，是否能改善HCC根治性切除后的无复发生存率和总生存期。结果表明，相较于DPP-4抑制剂，术后使用GLP-1RA治疗可延缓复发并延长总生存期，这一结论需进一步前瞻性研究验证。
研究采用主动对照、新用户目标试验模拟方法，利用2014~2023年期间中国36家医院的电子病历数据，随访至2025年10月1日。纳入标准为组织学确诊的HCC患者且合并T2D，接受R0切除术，并在术后0至90天内开始使用GLP-1RA或DPP-4i。时间零点定义为首次符合条件的处方或开药日期。主要估计指标为IIT意向治疗，预先设定的方案分析用于评估持续依从性。主要结局指标为无复发生存（RFS），将未复发死亡视为竞争事件，总生存（OS）为次要结局。本研究已在中国临床试验注册中心（ChiCTR2600118495）登记。
在42 855名接受肝切除术的HCC合并T2D患者中，共有1249例纳入最终分析队列，其中包括723例DPP-4抑制剂启动治疗者和526例GLP-1受体激动剂启动治疗者；中位随访时间为50.8个月。在加权意向治疗分析中，GLP-1RA与DPP-4i启动治疗相比，与更长的无进展生存期（RFS）相关（原因特异性HR=0.80，95%CI：0.67~0.96；P=0.016），以及更长的总生存期（OS）相关（HR=0.58，95%CI：0.47~0.71；P<0.001）。符合方案分析在方向上一致。
点评
本研究是迄今首项在合并T2D的HCC R0切除人群中，采用"新用户、主动对照目标试验模拟（TTE）"框架比较GLP-1RA与DPP-4i对长期生存影响的真实世界研究。从42 855例候选中严筛出1 249例，中位随访50.8个月。sIPTW加权分析显示，GLP-1RA组RFS与OS均显著优于DPP-4i组。值得注意的是，KM曲线约12个月后才开始分离、24个月后仍持续拉开差距，这一时间模式恰好契合GLP-1RA通过持续减重、改善肝脂肪变与胰岛素抵抗/纤维化背景而非直接抗肿瘤的机制假设。亚组分析中MASH患者获益尤为显著，也与当前HCC病因谱正由HBV为主向MASLD过渡的临床趋势高度吻合。
上述发现提示我们：在T2D合并HCC术后这一极高危人群中，降糖药物的选择可能已跨越代谢管理范畴，延伸至肿瘤辅助治疗策略层面——尤其对合并MASH或肝纤维化背景者，GLP-1RA应作为优先考量之一。
但本研究也有局限性：观察性TTE设计再严谨亦无法完全消除残余混杂（依从性、停药原因、影像随访密度等均不可见）；GLP-1RA组1年停药率约40%，符合方案（PP）估计依赖删失加权，结果稳定性存疑；且本研究仅与DPP-4i对照，未涉及SGLT2i或"不启动肠促胰素"策略。因此当前结论仅能支撑"值得开展前瞻性RCT验证"，尚不足以直接改写临床指南。
未来亟需针对上述局限开展以MASH/HBV病因分层、GLP-1RA种类（短效vs长效）及用药依从性为关键变量的RCT，并将肝脏脂肪含量与纤维化程度的动态变化纳入中介分析，以明确疗效驱动机制并指导精准人群筛选。
02
代谢功能障碍相关脂肪性肝病发病年龄与2型糖尿病发生风险的关系
Association of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease onset age with risk of incident type 2 diabetes.
Huo Z, Li Y, Liu T, et al.Clin Gastroenterol Hepatol. 2026:S1542-3565(26)00487-8. doi: 10.1016/j.cgh.2026.06.028.
代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）是2型糖尿病（T2D）的已知危险因素。然而，MASLD发病年龄是否影响T2D风险仍不明确。本研究旨在探讨大规模前瞻性队列中MASLD发病年龄与新发T2D风险之间的关联。结果表明，无论任何年龄出现MASLD均与2型糖尿病风险增加相关，且发病越早风险越高。这凸显了预防或至少延缓MASLD发病的重要性，尤其在年轻人中更应重视。
研究纳入Kailuan研究首次健康检查（2006~2007年）中58 814名无MASLD和T2D的参与者。截至2015年12月31日，共识别出29 016例新发MASLD病例。每例MASLD病例均按年龄（±1岁）和性别随机匹配一名无MASLD的对照者。排除随访前两年内发展为T2D的参与者后，最终纳入19 378例MASLD病例和19 483例对照者。所有参与者一直被跟踪至2020年12月31日，记录其新发T2D情况，采用Cox比例风险模型估计风险比（HR）及95%置信区间（CI）。在中位随访时间为11.8年期间，共记录到2301例新发T2D病例。与非MASLD患者相比，发病年龄小于40岁的MASLD患者患2型糖尿病的风险最高（HR=6.18，95%CI：4.28，8.93），随后在较晚发病年龄组中风险逐渐降低：40-<50岁（HR=3.29，95%CI：2.70，4.00）、50-<60岁（HR=3.14，95%CI：2.69，3.66）、60-<70岁（HR=2.94，95%CI：2.39，3.62）以及≥70岁（HR=2.17，95%CI：1.56，3.01）。
点评
本研究基于开滦队列，创新性地以"MASLD发病年龄"而非"基线是否患病"为暴露，首次在前瞻框架中给出MASLD发病年龄与T2D风险的明确梯度：<40岁HR高达6.18（4.28–8.93），40–50岁3.29，50–60岁3.14，60–70岁2.94，≥70岁仍达2.17。这一设计巧妙填补了既往横断面研究用基线患病状态替代发病时间所导致的因果模糊，也为"青年期更长代谢异常暴露→胰岛β细胞累积损耗→肝源性胰岛素抵抗"的核心通路提供了人群层面的时序证据。
在糖肝共管语境下，该研究最具启发性的贡献是将MASLD从一个被动发现的肝病标签，重新定义为可预警T2D的"代谢时钟"。<40岁发病者6倍风险的量化结果，可成为内分泌科与肝病科联合启动糖尿病筛查的触发阈值；而各年龄段HR梯度提示，延缓MASLD首发就能将近远期糖尿病风险显著降低，这为慢病防控关口前移至青年体重管理提供了坚实的量化依据。
当然，本研究存在若干方法学局限：超声对轻度脂肪变敏感性不足，MASLD定义依赖5项代谢标准组合可能引入错分偏倚，降糖/调脂药物使用信息粒度较粗，且开滦队列男性占比76%，外推至城市青年女性需谨慎。
未来研究应在青年社区队列中引入MRI-PDFF定量肝脏脂肪含量、联合FIB-4/弹性成像进行纤维化分期，并将"发病年龄"与"暴露时长"拆解为独立变量建模，以厘清"早发但短期"与"晚发但长期"两种模式对β细胞功能的差异化损伤轨迹，最终回答"是发病时机更重要，还是累积暴露量更关键"这一核心问题。
点评专家
谢松松教授
石河子大学第一附属医院
医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师，石河子大学第一附属医院感染科主任，传染病学教研室主任。担任中华医学会感染病学分会委员，中华医学会结核病学分会委员，中华医学会结核病学分会转化医学学组副组长，中华预防医学会感染性疾病防控分会委员，中国防痨协会临床专业分会委员，新疆免疫学会感染病·肝病专业委员会副主任委员，兵团感染性疾病质量控制副主任委员，新疆医学会感染病学专业委员会委员，新疆医学会结核病学专业委员会委员，新疆生产建设兵团第一届医师理事会理事。2025年自治区“天山英才”医药卫生高层次人才。长期从事传染病发病机制的研究，主持兵团科技计划项目1项，参与国家重点研发计划项目1项，自治区科技厅课题2项。发表SCI论文20余篇，中文核心期刊20余篇。
03
整合脂质代谢与肥胖指标以提升2型糖尿病中代谢功能障碍相关脂肪性肝病的风险分层：甘油三酯-葡萄糖体重指数与低密度脂蛋白胆固醇的临床应用及相互作用
Integrating lipometabolic and adiposity indices to enhance risk stratification for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in type 2 diabetes: clinical utility and interplay between triglyceride-glucose body mass index and low-density lipoprotein cholesterol.
Yang Y, Qu X, Shi M, et al. Cardiovasc Diabetol. 2026. doi: 10.1186/s12933-026-03272-3 .
代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）显著加重了2型糖尿病（T2D）患者的预后。本研究旨在利用数据驱动的特征选择方法，比较与MASLD相关的代谢及肥胖指标，并在不同人群中验证一个简洁的风险模型。研究纳入来自WMU队列（发现）的449名T2D患者和来自日本NAGALA队列（外部验证）的306名患者。采用两阶段数据驱动特征选择框架（Boruta和LASSO），识别出一个简洁的双变量标志物（TyG-BMI和SGLT2i）。基于这些结果优先评估TyG-BMI，通过多变量逻辑回归和受限立方样条分析其关联性和剂量-反应关系。进一步探讨了TyG-BMI与LDL-C之间的乘积与加法交互作用。临床实用性通过AUC、NRI、IDI和决策曲线分析进行评估。
Boruta算法将TyG-BMI列为MASLD分类中重要性最高的特征。随后，LASSO回归（采用1个标准误准则λ1se）识别出一个简洁的两变量特征组合，包括TyG-BMI和SGLT2i。在WMU队列中，TyG-BMI与MASLD存在显著关联（T3 vs. T1：OR=7.36，95%CI：3.89~13.94），并表现出显著的线性剂量-反应关系（整体P<0.001）。将TyG-BMI纳入基线模型后，模型的区分性能得到提升（AUC从0.7288提高至0.7920），且连续再分类能力也有所改善（NRI：0.6088，P<0.001）。DCA和校准图进一步证实了其较高的临床净收益和准确性。此外，TyG-BMI与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之间还观察到显著的协同作用。
结果表明，通过数据驱动的特征选择方法筛选出的TyG-BMI，可能成为2型糖尿病患者预测MASLD的实用候选指标。TyG-BMI与LDL-C之间的相互作用表明，联合评估这两种因素有助于进一步细化MASLD的风险分层。所构建的简洁模型为亚洲人群早期MASLD风险分层提供了一种高效、无创的工具。
点评
该研究聚焦T2D人群MASLD风险筛查的临床难题，依托中国 WMU 发现队列及日本NAGALA外部验证队列，采用Boruta联合LASSO回归的数据驱动筛选策略，筛选出核心预测标志物TyGBMI，并解析其与LDLC的协同交互效应，为亚洲T2D人群MASLD早期风险分层提供简便无创评估工具，临床转化价值突出。
本研究亮点鲜明。既往MASLD预测模型多依靠经验预设变量，易引入主观偏倚；本研究两套算法并行筛选，共同锁定TyGBMI，证据可靠性更强。研究证实TyGBMI与MASLD呈线性剂量反应关系，最高四分位组患病风险为最低组7.36倍；纳入模型后AUC 由 0.7288 提升至0.7920，NRI 0.6088，DCA证实可观临床净获益。研究进一步揭示 TyGBMI与LDLC存在协同致病效应，为MASLD“多重打击” 假说补充流行病学证据。TyGBMI 仅需空腹血糖、甘油三酯、身高体重即可计算，检测便捷，适合基层开展T2D人群MASLD初筛。
本研究存在明显局限：属于横断面研究，仅能证明关联，无法确立因果，不能排除MASLD加重胰岛素抵抗的反向因果；采用腹部超声诊断脂肪肝，对轻度脂肪变敏感度不足，可造成漏诊、高估关联强度，且无法定量肝脏脂肪；SGLT2i等药物可影响肝脏脂肪及代谢指标，带来混杂干扰。
后续方向：开展前瞻性队列，验证TyGBMI对肝纤维化、肝硬化、肝癌等肝脏硬终点的预测价值；采用MRIPDFF金标准校准诊断界值；开展干预研究，明确减重联合调脂能否降低高TyGBMI人群MASLD发病进展风险；联合FIB4、NFS构建覆盖脂肪变纤维化全程的预测模型。该研究为T2D合并MASLD风险评估提供新思路，但投入常规临床应用仍需更多前瞻性证据支撑。
04
儿童肥胖患儿的MASLD纤维化pFIB评分与青少年期发病的2型糖尿病风险相关
pFIB scores for paediatric MASLD fibrosis are associated with risk of youth-onset type 2 diabetes in children with obesity.
Lefere S, Putri RR, Danielsson P, et al.Diabetologia. 2026. doi: 10.1007/s00125-026-06804-4.
青少年2型糖尿病（T2D）是代谢疾病中一种具有侵袭性的表型，但目前尚缺乏有效工具来识别短期风险最高的肥胖儿童。本研究旨在评估原用于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）纤维化风险分层的儿科肝纤维化风险评分（pFIB），即pFIB-c和pFIB-6，是否能够识别出T2D发病风险增加的个体。结果表明，一种源自肝脏的复合风险评分可识别出部分青少年肥胖者，其短期患T2D的风险显著升高。这些发现表明，整合肝功能和代谢相关因素可能有助于改善儿童肥胖早期风险分层，并帮助识别可能从青春期加强监测获益的个体。
研究采用瑞典儿童肥胖治疗登记系统（BORIS，2005~2020年）开展队列研究，并与国家登记系统数据相结合，以确定T2D病例。纳入4856名肥胖儿童（基线时年龄12.0岁）及23758名一般人群对照者。pFIB-c和pFIB-6得分按文献发表方式计算。通过Cox回归模型和灵活参数生存模型进行时间至事件分析，得出相对危险度（HR）。
在肥胖儿童中，有12.4%的患者pFIB-6≥4。较高的pFIB-6得分会显著增加9至19岁期间患T2D的风险（校正后HR为3.05，95%CI：2.17~4.28）。在一般人群对照组中，每10 000人年中的发病率（95%CI）为1.02（0.61，1.72）；在肥胖且pFIB-6<4的个体中为45.5（37.8，54.7）；而在pFIB-6≥4时则高达161.7（122.2，213.9）。相比之下，在儿童年龄阶段测量的这两个评分均无法预测20至25岁时的T2D风险。在各单项评分指标中，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和HOMA-IR升高与T2D风险的关联最强。在一项独立队列研究中，较高的pFIB-6评分与更严重的脂肪组织胰岛素抵抗相关。
点评
该研究针对肥胖儿童中青少年起病T2D早期识别的临床难题，利用瑞典 BORIS 儿童肥胖治疗登记大样本队列，探究儿童 MASLD 肝纤维化评分 pFIBc、pFIB6 对青少年T2D的预测价值。研究证实源自肝脏的复合风险评分可识别肥胖儿童中T2D短期高危人群，为儿童肥胖的代谢风险分层提供新的评估思路，对儿科临床具有参考意义。
本研究亮点突出。青少年起病T2D侵袭性强，但现有早期识别手段有限。该研究另辟蹊径，将儿童 MASLD 纤维化评分 pFIB6 用于糖尿病风险预判。结果显示 12.4% 肥胖儿童 pFIB6≥4，该人群 919 岁发生T2D风险显著升高，校正 HR 达 3.05，发病密度明显高于低分患儿；ALT、HOMAIR 为评分中关联最强的单项指标，独立队列进一步证实高分与脂肪组织胰岛素抵抗密切相关。提示肝脏相关代谢异常与青少年糖尿病发病高度相关，将肝脏指标纳入肥胖儿童评估，有助于筛选青春期需重点监测的高危个体。研究依托大规模登记数据库并设置普通人群对照，样本体量充足。
本研究存在一定局限性：作为观察性队列，仅能证明关联，无法确立因果，难以区分肝纤维化与糖尿病孰为始动因素；pFIB6 仅对 919 岁青春期阶段糖尿病有预测价值，对 2025 岁远期发病无预测作用；该评分属于肝纤维化间接替代指标，并非病理金标准，同时登记库难以完全消除生活方式、药物等混杂因素干扰。
后续可开展多中心、不同种族队列验证 pFIB6 界值；对比现有代谢筛查工具，构建兼顾肝脏及糖代谢的儿童风险预测模型；开展干预研究，评估 pFIB6 高分肥胖儿童早期干预能否降低T2D发病风险；进一步厘清儿童肝损伤、胰岛素抵抗与青少年T2D的病理生理机制。该研究为肥胖儿童代谢风险预警提供新视角，但其真正用于儿科常规筛查，仍需更多外部验证证据支持。
点评专家
汪安江教授
南方医科大学深圳医院
南方医科大学深圳医院消化科副主任、主任医师、博导、博士后合作导师、美国马里兰大学医学院博士后，省级杰青基金获得者、深圳市特聘岗位人才、深圳市卫生健康菁英人才学科带头人培养对象。担任中华医学会肝病学分会青年委员、中华医学会消化病学分会青年学组委员、肝胆疾病学组委员和胃肠激素学组委员、中国医师协会整合医学医师分会整合内镜医学学组委员、全国疑难及重症肝病攻关协作组委员、中国医师协会内镜医师培训学院培训导师、广东省医师协会消化医师分会委员、广东省医疗行业协会消化系统疾病规范化管理分会副主任委员、广东省医学教育协会肠道微生态与菌群移植专委会副主任委员、广东省中西医结合学会消化内镜专委会常委、深圳市中西医结合学会肝病专委会副主任委员、深圳市门脉高压联盟常务副理事长兼秘书长。
05
乙型肝炎患者糖尿病风险评估：一种整合11项炎症与免疫指标的机器学习方法
Assessment of Diabetes Risk in Patients With Hepatitis B: A Machine Learning Approach Integrating 11 Inflammatory and Immune Indicators.
Cai Z, Liu J, Zhang W, et al.Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(5):e70193. doi: 10.1002/dmrr.70193.
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染与糖尿病风险增加相关；然而，由于早期阶段病情进展隐匿，糖尿病的早期发现仍面临挑战。鉴于30%至50%的糖尿病患者会发展为心血管疾病、肾衰竭和神经病变等严重并发症，及时的风险评估对于预防至关重要。本研究提出了一种用于乙肝患者糖尿病风险评估的稳健且可解释的模型，该模型整合了新型炎症-免疫复合指标。这些发现凸显了该模型作为筛查未诊断糖尿病人群潜在临床工具的实用价值。
研究利用8个NHANES周期（2003~2018年）中14 287名HBV阳性成年人的数据，构建了一个机器学习模型以识别糖尿病，将11个炎症-免疫复合指标与人口统计学及生化参数相结合，通过LASSO变量选择和7:3的训练-测试划分，比较了七种算法。模型性能通过ROC曲线下的面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）进行评估。人工神经网络（ANN）成为糖尿病风险评估的最佳模型。其AUC为0.83（95%CI：0.80~0.85），准确率为82%（95%CI：0.79~0.85）。SHAP分析显示，年龄和UHR是影响最大的预测因子，而HRR表现出显著的保护作用。
点评
本研究基于NHANES2003-2018年八个周期数据，纳入具有完整随访数据的14,287名HBsAg阳性的糖尿病成人，系统整合了11项炎症-免疫复合指标（NLR、PLR、MLR、LMR、SII、SIRI、HRR、IBI、AISI、NPAR、UHR），采用LASSO变量筛选和七种机器学习算法比较（逻辑回归、决策树、随机森林、XGBoost、LightGBM、SVM、人工神经网络），构建了乙型肝炎患者糖尿病风险评估模型。研究发现：人工神经网络（ANN）是糖尿病风险评估的最佳模型，其AUC为0.83（95%CI：0.80-0.85），准确率为82%（95%CI：0.79-0.85）。SHAP分析显示年龄和UHR是有影响的风险因素，而HRR具有明显的保护作用。
这项研究价值在于：1）首次在HBV感染者中系统比较11种炎症-免疫复合指标的预测效能，并且把BUN/HDL（UHR）与HGB/RDW（HRR）引入糖尿病风险评估框架，区别于传统评估利用“空腹血糖或HbA 1c”的常规筛查，更有利于了HBV阳性的糖尿病患者的管理；2）SHAP依赖图明确了三个简单的风险阈值：年龄>60岁、UHR>0.5（SHAP值为正，为风险因素）、HRR>1.0（SHAP值为负，呈保护效应），这三项指标均可在常规诊疗中容易获得；3）从机制解析UHR指数整合了蛋白质代谢和脂质功能改变，高UHR比率意味着“蛋白质分解代谢与HDL抗炎功能丧失；而血红蛋白与RDW比率（HRR）反映携氧能力和红细胞异质性之间的相互作用，高HRR提示氧化损伤主动破坏胰岛素敏感性的全身环境。
这项研究局限在于：1）横断面设计，因果关系无法推定，NHANES调查糖尿病结局与预测变量可以说明具有相关性而非具有因果关系；2）缺乏关键肝病信息：HBV感染者的肝脏疾病严重程度（纤维化分期、肝硬化、肝功能Child-Pugh分级）、抗病毒治疗、HBV DNA载量及e抗原等因素未纳入考虑，而这些因素对于炎症-免疫指标也有影响，UHR、HRR等指标可能夸大了独立贡献；3）纳入的人群为：单次HBsAg阳性定义HBV感染，无法区分慢性携带者、慢性活动性肝炎与已经接受治疗的患者病毒阳性状态；总体人群平均年龄32.4岁，显著年轻于典型T2D人群（56.44岁），文中提及老年HBV人群（SHAP显示年龄>60岁风险急剧上升）；4）模型缺乏外部验证：验证在同一数据库的不同周期进行，但非真正的外部队列，模型在亚洲乙肝阳性的患者缺乏队列验证。
未来研究应在包含肝脏疾病的评分及指标：FIB-4及HBV定量等，开展前瞻性队列研究，在队列中验证UHR和HRR对糖尿病发生的独立预测作用，并明确肝纤维化分期是否影响这些炎症指标与糖尿病之间的关联，同时应开展亚洲HBV队列中进行外部验证，完善验证炎症-免疫复合物对于HBV阳性糖尿病患者实用性风险评估。
06
大规模血浆蛋白质组学提高了对糖尿病前期和2型糖尿病患者肝脏相关事件的预测能力：英国生物银行前瞻性队列研究
Large-Scale Plasma Proteomics Enhances Prediction of Liver-Related Events Among Individuals With Prediabetes and Type 2 Diabetes: A Prospective Cohort Study in the UK Biobank.
Ye C, Zhang Z, Ding Y, et al.Diabetes Obes Metab. 2026. doi: 10.1111/dom.71113.
一项前瞻性队列研究开发了一种用于预测糖尿病患者肝相关事件（LREs）的蛋白质风险评分（ProRS），并将其预测性能与Fibrosis-4指数（FIB-4）及既定的多基因风险评分进行比较。结果表明，与FIB-4指数和多基因风险评分相比，该蛋白质风险评分在预测糖尿病前期及2型糖尿病（T2D）患者发生LRE方面表现更优。该评分可用于根据肝脏相关风险对个体进行分层，但需在多民族队列中开展外部验证。
研究纳入了来自英国生物银行的13 516名糖尿病前期和T2D患者。采用Cox比例风险模型和LASSO回归分析，识别与LRE发生相关的蛋白质，并构建ProRS。通过Harrell的C指数、时间依赖性受试者工作特征曲线下的面积、净再分类改善和整合判别改善进行预测性能评估。
在中位随访时间为13.5年期间，共发生171例（1.3%）LRE。研究鉴定出877种与LRE风险相关的蛋白质，主要集中于炎症信号传导、细胞外基质重塑以及补体/凝血级联通路。在训练集分析中，研究构建了一个包含24个蛋白的ProRS模型（C指数为0.842；95%CI：0.797~0.884），将个体分为低、中、高风险组，10年累积LRE发生率为0.2%、1.2%和14.2%。与低风险组相比，高风险组中LRE的风险比为57.1（95%CI：31.9~102）。在内部验证集上，ProRS模型（C指数为0.876；95%CI：0.827~0.920）对短期和长期LRE均具有准确预测能力，并优于FIB-4指数（C指数0.733；95%CI：0.657~0.807）和多基因风险评分（C指数0.636；95%CI：0.564~0.706）。
点评
本研究基于英国生物银行（UK Biobank）前瞻性队列，纳入13,516名糖尿病前期及T2D患者（中位随访13.5年，发生171例肝脏事件），利用Olink Explore 3072平台测量2,920种血浆蛋白，首次系统评估了蛋白质组学在糖尿病人群中预测肝脏事件（LREs，包括肝硬化/失代偿、肝细胞癌、肝移植及肝相关死亡）的增量价值。研究通过LASSO回归从877个与LRE显著相关的蛋白中筛选出24个构建蛋白风险评分（ProRS），并与FIB-4指数及多基因风险评分（PRS）进行了比较。研究发现：ProRS通过24种血浆蛋白显著提升了2型糖尿病和糖尿病前期人群的LREs预测能力（C-index 0.876），时间依赖AUC在3年、5年、10年分别为0.847、0.873、0.883，显著优于FIB-4指数（0.733）和PRS（0.636），具有明显增量价值。
这项研究的价值在于：1）为大规模的糖尿病人群LRE蛋白质组学研究：2,920种蛋白的高通量筛选，结合13.5年长期随访，为理解糖尿病相关肝病进展的分子机制提供了组学数据；2）ProRS较FIB-4和PRS的增量价值：C-index提升0.143和0.24，当按糖尿病状态分层时，前驱糖尿病、T2D个体个体的3年、5年和10年AUC均有提升，这些结果表明ProRS在不同亚组和时间范围内对LRE风险表现出较高的预测性能，并且ProRS将个体分为三组，具有不同的LRE风险。低风险组（5年累积发生率0.05%）。相比之下，中风险组（累积发生率为0.4%），高风险组（累计发生率为6.4%）。ProRS能够早期识别5年LRE风险升高的个体，提供有临床意义的管理窗口。3）预后信息蛋白（ITGBL1和THBS2）保持也有较高的预测性能（3- 10年的AUC>0.77），循环GDF15水平在肥胖和T2D中持续升高，其中它们被认为反映了不利的代谢健康状态。这些蛋白质可以进一步发展用于临床风险评估。
这项研究的局限性在于：1）缺乏独立外部验证：研究虽采用训练-验证集，但验证集来自同一UK Biobank数据库中的欧洲人群，非真正的外部队列；2）LRE事件数较少（171例，1.3%），HCC仅19例，可能导致不精确的估计，需要更大样本验证；3）缺乏重复蛋白测量：单时间点蛋白采样无法反映ProRS的动态变化，无法评估ProRS是否可用于监测肝脏疾病进展的评估；4）Olink平台检测成本较高，本研究发现的GDF15单蛋白以及ITGBL1+THBS2两蛋白组合均表现出良好的预测效能，但目前难以在基层医院和资源有限地区广泛开展。未来方向：1）需在包含多种族人群、不同肝病病因及不同医疗资源水平及增加大样本的独立队列中进行外部验证，以评估ProRS的通用性及适用于不同人群；2）本研究仅使用基线单次蛋白测量，无法判断ProRS随治疗或病程的变化是否反映肝脏风险的变化。
未来可随访收集患者重复血样，探讨ProRS的动态变化是否可用于监测病情进展或评估干预效果；3）将ProRS简化为基于的靶向临床检测试剂盒，降低检测成本和技术门槛，推动ProRS从科研到临床的应用。
*主编：李婕、祁小龙
*执行编辑：靳睿 芮法娟 付丽云