编者按

环状GMP-AMP合成酶（cGAS）和干扰素基因刺激蛋白（STING）的信号通路负责检测细胞内DNA并触发先天免疫反应，近年来已成为肝脏疾病、尤其是其发病机制和特定治疗方面的关键因素。鉴于cGAS-STING通路在肝脏疾病中的广泛参与，已成为探索新型治疗策略的重要靶点。通过靶向抑制STING活性、阻断其下游信号转导或调节通路相关分子的表达，有可能通过减少肝脏炎症、抑制纤维化进展和保护肝细胞免受严重损伤的方式提供有效治疗。西安医学院第一附属医院孙超主任团队近日在The FASEB Journal上发表一篇综述性文章，系统地总结了cGAS-STING通路在慢性肝病中的作用机制，并对其治疗前景进行了展望。

肝脏恶性肿瘤是全球范围内排名第六的常见癌症，也是第三大主要死因，对全球公共卫生/医疗资源构成了重大威胁。肝细胞癌（HCC）是肝脏恶性肿瘤的主要类型。cGAS–STING信号通路已被证实与其发生和发展相关。在癌细胞中，以微核、染色质碎片和（或）游离端粒DNA形式出现的DNA泄漏，通常归咎于基因组不稳定、肿瘤抑制基因的改变或缺失以及代谢重编程。此外，HCC微环境中持续的氧化应激和缺氧状态可诱导癌细胞坏死，进而释放mtDNA。此外，放疗和化疗等外源性刺激也会导致DNA损伤。这些源自细胞内和细胞外的胞质DNA可被捕获识别，从而启动cGAS–STING信号通路并招募免疫细胞，最终协调免疫反应和炎症环境。cGAS–STING通路作为研究热点，现有结果部分阐明了其在肝癌发生进展中扮演的双重角色。

在HCC的背景下，cGAS-STING通路的激活被认为发挥显著的抗肿瘤作用。三氧化二砷（ATO）是一种用于治疗晚期肝癌等实体瘤的细胞毒性药物。研究表明，在砷剂敏感的肿瘤中，ATO治疗会诱导线粒体损伤，同时释放mtDNA。随后，主动扩大的cGAS–STING-IFN轴促进CD8+ T细胞的浸润和活化，最终抑制肿瘤生长。Thomsen等人发现，缺乏STING的小鼠在HCC的初始发展阶段表现出有限的变化，但在晚期易于出现更多且重的肿瘤负荷。环二核苷酸作为STING激动剂，可显著提高早期肿瘤细胞的凋亡率，从而有效控制癌症进展。有趣的是，Zhang等人发现，STING激动剂环腺苷酸 - 肌苷酸一磷酸能增强CD8+ T细胞的浸润，显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长。

令人惊讶的是，cGAS - STING通路并不总是发挥抗肿瘤作用。长期暴露于高剂量的STING激动剂可诱导T细胞凋亡，削弱免疫监视功能，加速肿瘤生长。Dou等人指出，虽然激活cGAS - STING通路可引发短期炎症以抑制癌基因激活，但从长远来看，它反而会引发与组织损伤和癌症相关的慢性炎症。这种炎症环境为肿瘤细胞生长和免疫逃逸创造了有利条件。

总体而言，在HCC的情况下，STING信号通路似乎发挥着相互矛盾的作用。尽管大多数研究已证实其对肿瘤发展的抑制作用，但也观察到了与促进肿瘤生长相反的特性，这可能取决于肿瘤所处的环境和阶段。因此，为了通过应用STING激动剂实现最佳的抗肿瘤效果，对该通路进行精细、适度且准确的调控必不可少，目的是协调STING激动剂的剂量和用药时间窗，以避免过度刺激和明显的不良后果。目前，针对处于不同临床阶段STING激动剂的研究已成为热点，期待未来有所突破。

针对程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等分子的免疫检查点抑制剂（ICIs），已成为对抗晚期HCC的新治疗选择。然而，考虑到肝脏的免疫抑制情况，其疗效仍有待提高。预先存在的CTLs是ICIs治疗的先决条件。然而，由于T细胞浸润缺乏或不足，大多数HCC患者对免疫检查点抑制剂的反应较差。值得注意的是，这些“冷肿瘤”可通过cGAS - STING通路介导的T细胞招募、激活和浸润，在病生理学上转化为“热肿瘤”。蛋白质精氨酸甲基转移酶3（PRMT3）是HCC免疫治疗耐药的驱动因素。PRMT3诱导热休克蛋白60（HSP60）寡聚化并维持线粒体稳态。靶向PRMT3会导致mtDNA泄漏，激活cGAS/STING介导的抗肿瘤免疫，并显著增强免疫检查点阻断的抗癌疗效。此外，放疗联合激活的cGAS - STING通路，可促使IFNs等细胞因子释放，从而获得更好的抗肿瘤效果。另一项研究还发现，放疗联合免疫治疗可利用STING - TBK1 - IRF3通路上调PD-L1的表达，增强ICIs的抗肿瘤作用。综上所述，在针对HCC的放疗和免疫治疗背景下，调控cGAS - STING信号通路是一个颇具前景的治疗靶点。

自被鉴定以来，cGAS因其强大的抗病毒能力而备受关注。作为一种高效的核酸传感器，它能够检测细胞质中的病毒DNA（例如，人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1型、腺病毒和人免疫缺陷病毒）。此外，cGAS还展现出对RNA病毒的抵御能力，尤其是正链单链RNA病毒。尽管采用了各种治疗方法，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染仍然是21世纪医疗保健领域的关注焦点之一。2020年，与HBV/HCV相关的疾病导致全球范围内110万人死亡。令人担忧的是，全球用于控制和消除病毒性肝炎的资源明显少于分配给其他传染病（如结核病、HIV）的资源。鉴于cGAS - STING在针对DNA和RNA病毒的先天免疫监视中的关键作用，该领域也开展了广泛的研究。

HBV属于嗜肝DNA病毒科，是一种有包膜的部分双链DNA病毒。它是慢性病毒性肝炎的主要病因，会显著增加进展为肝硬化和HCC的风险。HBV被称为“隐匿性病毒”，它采用多种策略来逃避免疫系统的识别和攻击，从而导致肝细胞慢性感染；然而，病毒逃逸的潜在机制仍未完全阐明。先天免疫反应在HBV自然感染过程中的作用仍不明确且存在争议。最近的研究表明，源自HBV的双链DNA片段，特别是病毒基因组的松弛环状形式以及裸露的HBV基因组，可引发先天抗病毒免疫反应。多个团队已对cGAS - STING通路作为该过程中关键细胞质DNA传感器的重要功能展开了广泛研究。这些研究旨在阐明HBV与先天免疫系统之间的复杂相互作用，为病毒逃逸机制和潜在治疗策略提供见解。

由于缺乏STING表达，小鼠和人类原代肝细胞在应对细胞质内的外源DNA或HBV感染时，均无法产生IFNs。然而，HepG2细胞系在感染HBV后会表达STING。DNA感应信号的缺失会损害肝细胞限制HBV复制的能力。体内研究表明，可诱导表达的STING能够降低肝细胞内的病毒基因表达和复制水平。这一结果表明，细胞内DNA感应通路的缺陷会损害与HBV感染相关的先天免疫反应，多项研究也证实了上述发现，具体如下：首先，在HepG2细胞中，具有免疫刺激作用并被cGAS - STING通路感知的是HBV DNA，而非病毒颗粒内的RNA ；其次，另一项研究表明，在自然感染过程中，包装好的HBV基因组会逃避免疫细胞的识别，而在人HepG2 - NTCP细胞系中，裸露的HBV基因组松弛环状DNA则以cGAS依赖的方式被感知；最后，增强STING表达可抵御HBV感染，而在永生化肝细胞NKNT - 3细胞中，STING表达受阻会抑制干扰素反应并促进HBV的转录活性。综上所述，cGAS - STING通路对于调节HBV易感性至关重要。

积累的证据支持HBV具备逃避先天免疫系统识别的能力。在感染过程中，HBV免疫逃逸的结局可能由病毒衣壳内对病毒DNA的屏蔽作用，以及cGAS - STING通路表达水平的降低共同决定。Verrier等人报道称，感染HBV的肝细胞中，cGAS及其下游效应基因的表达显著减少。HBV聚合酶会破坏STING的K63泛素化，最终通过STING的相互作用抑制IFNs的产生，这是HBV采用的另一种逃逸机制。与健康受试者相比，慢性HBV患者外周血单核细胞中STING的表达水平明显降低，并且受损的先天免疫反也可能导致HBV感染迁延不愈。最近的一项研究发现，HBV还可触发组蛋白乙酰转移酶1，进而导致H4K5/H4K12乙酰化，诱导miR-181a-5p（靶向cGAS信使RNA的3′非翻译区）以及KPNA2的表达，从而抑制cGAS - STING通路和干扰素信号传导，以逃避先天免疫监视。尽管HBV采用了多种针对DNA传感器介导的免疫监视的逃逸策略，但低水平的cGAS - STING信号传导足以对大量无衣壳包裹的HBV DNA产生反应，并且cGAS - STING信号传导的激活在一定程度上增强了针对HBV的免疫反应。

此外也有研究表明，HBV感染无法抑制cGAS-STING信号通路的表达水平。在人源化肝脏嵌合小鼠模型和细胞培养体系中，HBV感染有可能通过下调MB21D1（一种与cGAS密切相关的干扰素刺激基因（ISGs）的典型部分）的表达，来抑制cGAS的转录和功能。值得注意的是，源自HBV的dsDNA还能通过诱导cGAS水平升高，在人类肝癌Li23细胞中引发先天免疫反应。cGAS - STING信号通路激活可通过降低HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的水平，对其复制产生抑制作用。此外，该信号通路可诱导由干扰素介导的抗病毒基因ISG56的表达，而ISG56能阻断HBV组装。而且，cGAS - STING信号通路会触发包括IFN-I、IFN-III和IL-6在内的多种细胞因子的分泌，这些细胞因子有助于抑制HBV活性。需要强调的是，在HBV感染的永生化小鼠肝细胞或人类肝癌细胞中对cGAS或STING进行药物治疗，能够引发可诱导的干扰素反应并抑制病毒复制，这为增强宿主免疫反应提供了一种治疗选择。

Kupffer细胞又称肝脏驻留巨噬细胞，是先天免疫系统的基本组成部分。在HBV感染的情况下，它们通过吞噬作用参与识别外源性DNA并触发炎症反应。与人原代肝细胞不同，Kupffer细胞具有完全发挥功能的DNA传感器信号传导机制，这体现在HBV感染后，其cGAS-STING信号通路的表达显著升高，进而导致M1型极化并发挥抗病毒作用。用5,6-二甲基黄酮-4-乙酸对巨噬细胞中的STING进行药物刺激，可明显抑制小鼠肝细胞中的HBV复制。在HBV感染期间，Kupffer细胞作为抗病毒免疫的促进者发挥效应，值得注意的是，HBV核心蛋白可与Kupffer细胞上的Toll样受体2（TLR2）相互作用，进而通过产生IL-10抑制HBV特异性T细胞反应。TLR2基因敲除（KO）和药物耗竭Kupffer细胞均可增强抗病毒免疫活性。此外，另一项研究揭示了Kupffer细胞通过清除凋亡肝细胞而非促进肝脏炎症来抑制免疫反应。这些相互矛盾的结果表明，有必要进一步开展详细研究，以阐明其潜在机制和致病基础。本质上，探究在HBV感染期间，cGAS-STING信号传导在不同类型先天免疫细胞中的潜在功能，是未来一个有前景的方向。

HCV是黄病毒科（Flavivirdae）的一员，属于正单链RNA病毒。HCV感染后，病情会逐渐进展为肝功能衰竭、肝硬化，最终发展为HCC，这使得HCV感染成为西方国家肝脏移植的首要适应证之一。几十年来，HCV逃避宿主免疫监视和反应的主要机制，即逃避先天免疫和适应性免疫反应，一直是广泛研究的主题。多项研究表明，酪蛋白激酶II（CK2）对于由HCV核心蛋白介导的调控至关重要，并且在调控/调节干扰素反应中发挥关键作用。CK2的激活会抑制由视黄酸诱导基因I（RIG-I）介导的免疫反应，而CK2的破坏会增强由STING促进的TBK1激活，从而引发针对HCV感染的IFN-β介导的免疫防御机制。此外，研究发现，作为病毒复制重要组成部分的HCV非结构4B蛋白，通过直接特异性结合STING来阻断STING-CARDIF相互作用，这有效抑制了RIG-I介导的IRF-3磷酸化和IFN-β的产生。此外，HCV非结构4B蛋白还被证实会扰乱STING与TBK1之间的相互作用。敲低STING可显著降低HCV转染肝细胞中的干扰素产生量，并减弱对复制子拷贝的抑制作用。这些发现证实STING介导的免疫防御机制参与了宿主的抗病毒免疫反应。

鉴于cGAS-STING信号转导级联反应在先天抗病毒免疫中的关键作用，针对该通路开发治疗策略受到了广泛关注。据报道，在HBV感染的小鼠模型中，靶向cGAS-STING通路的cGAMP激动剂的递送，明显以产生IFN的方式抑制了HBV的复制。药物处方与有效疫苗的联合应用，在根除病毒性肝炎方面已显示出相当大的效力。作为HBV或HCV疫苗的佐剂，STING激动剂可能通过上调细胞因子和趋化因子，提升增强免疫反应，克服慢性病毒性肝炎患者当前存在的耐受性和治疗障碍。

总体而言，在自然感染过程中，由cGAS-STING通路介导的先天免疫反应与HBV之间的相互作用仍在进行深入探究。有必要进一步努力阐明cGAS - STING通路参与HBV和HCV感染的分子机制，开拓新的治疗途径。

原文链接：Yang Z, Guo G, Li J, Sun C. The Role of cGAS-STING Pathway in Chronic Liver Diseases: Mechanisms and Therapeutic Perspectives. FASEB J. 2025 Oct 31;39(20):e71114. doi: 10.1096/fj.202501996R. PMID: 41139236.

专家简介

孙超

西安医学院第一附属医院

毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士。执笔以及参与4部临床指南/专家共识的编写。

ScholarGPS学者排名近5年位于全球消化学科前1.93%，肝硬化专业前0.28%，营养专业前1.04%。

研究成果被EASL发布的临床实践指南，营养不良论著被New England Journal of Medicine（影响因子96.3）和JAMA（影响因子55）引用。

以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章百余篇，他引2119次，h指数25。

中国营养学会高级会员，CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员。

SCI期刊JCTH编委、Gastroenterology Report编委，高起点新刊eGastroenterology青年编委。

杨子怡

天津医科大学八年制临床医学专业，硕士研究生在读，获评研究生国家奖学金。

以第一/共同第一作者身份发表SCI文章8篇，在APASL做口头壁报展示，目前研究方向为急慢性肝病与微量元素失衡、线粒体功能紊乱以及氧化应激之间的关系。