胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme, GBM）作为中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，其高复发率与高死亡率一直是医学领域的重大挑战。尽管目前的治疗手段涵盖了手术切除、放疗以及替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）等辅助化疗，但患者的预后依然不容乐观。因此，探索针对 GBM 的新疗法显得尤为迫切。

华东师范大学Zhengfang Yi联合昆明医科大学的Yihua Chen教授团队在本刊发表了题为“Selectively targeting BCL6 using a small-molecule inhibitor is a potential therapeutic strategy for glioblastoma”的研究论文。该研究揭示了BCL6在GBM中的关键作用，并发现了一种新的小分子抑制剂YK01，其能够通过抑制BCL6的活性来抑制GBM细胞的生长，并与TMZ联合使用时展现出协同抗肿瘤效果。

1. BCL6在GBM中的关键作用

研究发现，BCL6在GBM肿瘤组织及细胞系中呈高表达，且其表达水平与患者不良预后密切相关。利用siRNA技术敲低BCL6后，GBM细胞的增殖与克隆形成能力显著下降（图1），表明BCL6在GBM生长过程中起重要作用。

图1 BCL6是GBM的促生长因子（原文中Figure 1）

2. YK01作为BCL6的小分子抑制剂

研究团队设计并合成了一系列以[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶为骨架的BCL6抑制剂，从中筛选出先导化合物YK01。该分子能以浓度依赖方式特异性抑制BCL6-BTB结构域的转录抑制功能。动物实验显示，YK01可有效抑制脾脏生发中心B细胞中BCL6的功能（图2）。

图2 YK01作为BCL6-BTB抑制剂（原文中Figure 2）

3. YK01诱导BCL6降解并抑制其促癌能力

YK01可显著抑制GBM细胞增殖并诱导凋亡。在分子层面，YK01能够阻断BCL6和SMRT在U251细胞中的共定位，并促进BCL6蛋白的降解，导致其蛋白水平下降。

4. YK01抑制GBM异种移植瘤的生长

在U87-MG细胞皮下异种移植瘤模型中，YK01显著抑制肿瘤的生长及增殖标志物Ki67的表达，且未引起小鼠体重下降或主要器官毒性，血生化指标均在正常范围，显示出良好的安全性（图3）。

图3 YK01对U87-MG异种移植瘤小鼠模型的抗肿瘤效果（原文中Figure 6）

5. YK01与TMZ联合使用对GBM生长的协同抑制作用

研究中还发现，TMZ处理后BCL6的表达上调，这一现象暗示BCL6的表达可能是导致TMZ耐药的关键因素之一。YK01与TMZ联用在不同剂量下均表现出显著协同作用，有效抑制肿瘤生长。

本研究不仅阐明BCL6在GBM发生发展中的关键作用，更开发出具有高特异性的小分子抑制剂YK01。该化合物在体内外均表现出良好抗肿瘤活性，且与TMZ联用具有协同增效作用，为GBM的靶向治疗与联合用药策略提供了新思路。