编者按
过去几十年中，青光眼治疗领域经历了一场深刻变革。从20世纪90年代药物创新的黄金时代，到如今微创青光眼手术（MIGS）与药物递送装置引领的介入治疗热潮，临床医生的手中拥有了越来越多的治疗选择。然而，当学术聚光灯日渐偏向手术与介入技术时，一个根本性问题值得重新审视：药物治疗是否已被低估？美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学医学院眼科系的眼科教授、该系青光眼诊疗部门主任Kuldev Singh博士撰文，以其数十年的临床与研究积淀，试图拨开热潮之下的认知迷雾。以下便是Singh博士对这一系列问题的深入观察与思考，本报道将梳理他从药物研发历史到临床现实困境的深刻洞见。
半个世纪的青光眼药物创新，为何放缓了脚步？
长期以来，降眼压药物作为青光眼初始治疗的局限性一直是业内讨论的焦点。近年来，随着早期干预理念的兴起，尤其是微创青光眼手术（MIGS）和植入式长效缓释给药技术的进展，这一讨论进一步升温。与此同时，激光小梁成形术仍被视为新诊断原发性开角型青光眼（POAG）患者合理的一线治疗选择，多项临床试验（包括最新的英国LiGHT试验）已证实其价值。
人们或许会问，为什么药物至今仍是美国乃至全球青光眼治疗的主要方式？答案其实很简单：对新诊断的青光眼患者，若从药物开始规范治疗，在适当的随访期内根据病情需要适时升级为药物联合或手术干预，大多数患者的病情都能得到良好控制。这一治疗策略已获得多项临床研究支持，从早期的“协作性青光眼初始治疗研究NCT00000149”到“英国的青光眼治疗研究ISRCTN96423140”，均验证了其有效性与可行性。
市场数据显示，即使在大量仿制药上市的背景下，青光眼药物的市场体量仍是介入性治疗市场的5倍左右。由此可见，局部滴眼药物治疗在可预见的未来仍将占据重要地位。然而，过去几十年来，通过局部给药途径开发更安全、更有效的降眼压小分子药物的创新步伐明显放缓，背后或许与近年来更多研究资源向青光眼手术治疗及神经保护候选疗法倾斜有关。
约50年前，当时还是耶鲁大学本科生的Camras首次提出，低剂量前列腺素可通过降眼压安全有效地治疗青光眼。后在哥伦比亚大学与导师László Bitó博士及Pharmacia公司合作，最终研发出拉坦前列素，并于1996年上市。同一时期，局部碳酸酐酶抑制剂和α-肾上腺素能受体激动剂等其他药物也相继问世。
然而，在过去几十年中，新型局部青光眼药物的研发进展相对有限。与此同时，在真实世界临床实践中，滴眼药物仍被广泛使用。尽管存在药物递送效率、局部不良反应以及患者依从性等问题，药物仍然是青光眼治疗的核心手段之一。原因之一在于POAG的流行病学特点。大多数患者，尤其是早期确诊者，即便治疗方案并非最优，其疾病进展也往往较为缓慢，甚至极为有限。观察性研究、干预性研究及真实世界数据均表明，仅少数患者（约4%–10%）属于快速进展型，其平均视野偏差（MD）每年下降超过1 dB。此外，在多项大型随机、严格对照的临床试验中，接受安慰剂或未接受治疗的受试者中约1/3至2/3并未出现疾病进展。眼高压治疗研究（NCT00000125）的20年随访数据显示，在随访两年的受试者中，仅有25%出现了较基线的视野改变。对于那些主张在青光眼管理中尽早采取介入治疗策略的人来说，这些数据应当引发深思。如果一半甚至更多符合降眼压治疗指征的患者即使不治疗也可能保持良好状态，那么药物治疗的安全性与可逆性就显得尤为具有吸引力。
那么，为什么我们还要治疗众多最终可能并不需要治疗的患者？原因在于，目前尚无法在治疗前准确预测哪些患者会出现病情恶化，而青光眼所致的视力损伤通常是不可逆的。所幸，该病病程大多进展缓慢，尤其是在早期诊断的情况下，临床医生往往有多次机会在患者出现明显症状之前进行干预。
个性化治疗：随访监测、病情进展与患者预后
纵向疾病监测很可能是决定患者预后的最关键因素。举例而言，若患者在启动降眼压治疗后的两年内未观察到疾病进展，无论其是否严格遵医嘱用药，这一结果均可视为治疗成功。反之，若在此期间出现病情进展，则说明当前治疗方案的强度不足。无论患者实际用药情况如何，都应考虑升级治疗策略，包括手术干预。
青光眼患者之间的疾病自然史存在显著差异，即使是在具有相似风险因素的患者之间也是如此。因此，规律随访显得尤为重要，而不能依赖于一次性干预措施，因为这些干预未必能够在长期内保持有效。当前青光眼治疗领域的争论，并非简单地在滴眼药物治疗与手术或介入治疗之间进行选择，而是关于临床医生是否愿意认真、持续地随访患者，并在尽可能减少对患者伤害的前提下最大程度保护视功能。
值得注意的是，介入性治疗有时反而可能影响患者按时复诊，这或许源于一种错误的安全感——以为手术能一劳永逸地控制病情。对于这类患者而言，其视力丧失风险甚至可能高于那些仍在持续监测中的患者。一旦不复诊，治疗方案便无法根据病情变化及时调整或升级；同时需要认识到，规律用药不代表也会规律随访。
最后需要指出的是，当前主流的介入性治疗手段（包括MIGS及药物递送装置）在疗效上仍存在一定局限。许多接受这些治疗的患者最终仍需加用降眼压药物。在现有的手术方案中，小梁切除术是唯一一种长期来看较有可能使患者摆脱持续药物治疗的选择；而大多数接受MIGS、微创滤过性手术或长管引流装置植入的患者，仍需联合用药才能达到理想的眼压控制。
在药物递送平台方面，目前仅有前列腺素类似物实现了眼内给药的商业化应用。然而，临床研究证实，对于许多出现疾病进展的患者而言，单一药物类别往往难以长期有效控制眼压。因此，局部青光眼药物治疗仍不可或缺。未来的创新应继续聚焦于开发新作用机制的小分子药物，使其比现有药物更有效地降低眼压，或与现有药物形成协同效应，无论其给药途径是滴眼液还是其他递送技术。
青光眼的治疗误区
对并不存在进行性青光眼损害、实际更适合归为可疑青光眼或高眼压症的患者进行过度治疗，确实是一个值得关注的问题。然而，美国未来可能面临的青光眼公共卫生危机，并非来自对大多数患者的过度干预，而更可能源于对少数高进展风险患者（不足10%）的治疗不足。这部分人失明风险高，却仅接受了有限的治疗。
过去五年中，临床上观察到的晚期青光眼患者数量超过了以往二十五年的总和。值得注意的是，其中不少患者要么从未被建议接受小梁切除术，要么在表达相关意愿时被劝阻。一些患者在明显视力受损后才前来就诊，甚至有人在就诊时含泪诉说，自己此前已接受过一系列MIGS手术，却被告知小梁切除术早已过时、已不再使用。
遗憾的是，这种状况在一定程度上折射出一种以交易为导向的医疗模式：一些医生可能认为MIGS手术经济回报更高，而像小梁切除术这样的传统手术则因耗时耗力、报酬偏低而备受冷落。如果因此使患者错失真正有效的治疗，那么在未来几代人中，青光眼致盲率的上升或将成为一个严峻的问题。具有讽刺意味的是，这恰恰可能是过度强调"介入性青光眼治疗"理念所带来的意外后果——那些晚期或快速进展型青光眼患者，反而被拒绝了最有可能预防其失明的终极手术：小梁切除术。
青光眼治疗的未来：手术与药物创新应并驾齐驱
回到药物治疗这一主题，对绝大多数青光眼患者而言，药物治疗仍将长期存在。目前正处于不同研发阶段的候选药物中，已涌现出若干前景可期的新型疗法。例如，候选化合物QLS-11（Qlaris Bio, Inc）可能代表一种首创作用机制的药物，通过降低巩膜上静脉压来实现眼压下降。业界更期待的是耐受性更佳的药物，能够在与前列腺素类似物联合使用时，带来显著的眼压进一步下降。
理想的新型青光眼药物应具备：几乎无全身不良反应，眼部耐受性极佳，过敏反应、结膜充血及眼部疼痛或不适的发生率均维持在低位。若能有一种药物，可在前列腺素类似物基础上进一步稳定降低眼压2~3 mmHg，同时兼具噻吗洛尔般的眼部耐受性与拉坦前列素相似的全身安全性，那将为青光眼患者带来巨大的临床获益。
选择性激光小梁成形术（SLT）无疑将在开角型青光眼的初始及辅助治疗中持续发挥重要作用。然而，SLT并非“万能药”。对于许多确诊后仍可生存数十年的患者而言，即使重复进行SLT治疗，单靠这一手段也难以长期充分控制病情。因此，局部药物治疗依然占据核心地位，也应持续推进新型小分子药物的研发，以实现更安全、更有效的降眼压治疗。不妨换个角度思考：如果抗VEGF药物能像滴眼液一样安全、有效地通过局部给药方式应用，恐怕很少有患者愿意每隔数月回到医院接受一次眼内注射。
回望上世纪90年代中期，随着多种新型青光眼药物在短短五年内相继问世，当时大多数青光眼学术会议的焦点几乎都集中在药物治疗上，手术话题反而鲜少被提及。而如今，风向却转向了另一个极端——近些年的学术讨论中，局部青光眼药物几乎成了被遗忘的角落。这种转变带来的一个意外后果是：住院医师和年轻医生可能会误以为青光眼滴眼液即将退出历史舞台。如果这种误解导致药物特性培训的弱化，比如最佳给药方案、药物的峰值与谷值效应、禁忌证以及阶梯治疗策略等，最终为此买单的将是患者。因此，在持续推进青光眼药物创新以实现更安全的降眼压治疗的同时，加强下一代眼科医生在局部药物规范处方方面的系统培训，在今天依然与过去同样重要。
在过去的二十五年里，青光眼领域涌现出众多创新的手术与介入治疗方式，临床医生与患者均从中获益良多。我们更应感谢那些具有远见卓识的先驱者——包括 James B. Wise, MD；Douglas E. Gaasterland, MD；Thom J. Zimmerman, MD, PhD；George Baerveldt, MD；Mary G. Lynch, MD；Reay H. Brown, MD 等众多学者——正是他们构想并开发了比传统青光眼手术更安全的干预手段。然而，手术与介入治疗的兴起，并不意味着药物治疗（包括滴眼液）将被取代。未来，手术创新与药物创新完全可以，也应该并驾齐驱，共同为未来青光眼患者的治疗与管理提供更优化的方案。
参考来源：https://www.ophthalmologytimes.com/view/physician-perspective-glaucoma-eye-drops-are-here-to-stay