导语：CDK4/6i耐药后，HR+/HER2-乳癌还能靠谁续命？当化疗毒性让生命质量崩塌、HER2-0人群被T-DXd拒之门外，一把精准又温和的“后续武器”成了临床最饥渴的期待。谁能在靶点稀疏的荒原里开出高缓解率的花朵，同时把间质性肺病风险压到个位数，或许就握住了后内分泌时代的下一张船票。

图源：CMT

CDK4/6抑制剂+内分泌一线方案把HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位无进展生存（PFS）推向24-28个月，但耐药后肿瘤常呈“多克隆逃逸”：ESR1突变、PI3K-AKT-mTOR通路激活、RB1缺失等轮番出现，导致二线内分泌±靶向策略客观缓解率（ORR）不足15%，中位PFS仅3-5个月。临床随即转入化疗，却面临“疗效-毒性”剪刀差：卡培他滨或紫杉类单药ORR20-30%，血液学与胃肠道毒性显著，患者生活质量断崖式下降；而免疫检查点抑制剂在HR+亚型几乎无动于衷。更棘手的是，HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）虽可借T-DXd突围，但HER2-0人群（≈40%）被排除在外，成为“靶向真空地带”。因此，后CDK4/6i时代亟需一个不受HER2表达限制、能同时携带强效细胞毒载荷且可反复给药的精准靶点。

HER3（ERBB3）在激素受体阳性乳腺癌的表达率高达80-90%，其配体heregulin通过异二聚化HER2/HER3持续激活PI3K-AKT与MAPK通路，是内分泌、CDK4/6i及PI3K抑制剂获得性耐药的“最后出口”。既往抗HER3单克隆抗体（如patritumab、seribantumab）虽可阻断配体结合，却因受体不能单独成环、内化效率低，临床疗效寥寥；而传统化疗缺乏靶向性，毒性窗口狭窄。ADC技术把“HER3靶向”与“拓扑异构酶Ⅰ抑制剂”耦合，理论上可绕过受体信号阻断的瓶颈，借旁观者效应扫荡邻近抗原阴性克隆，但对HER3-0肿瘤是否仍有效、能否在ESR1突变背景下维持细胞毒载荷敏感性，仍是未解之谜。

2025年7月Nature Medicine发表的ICARUS-BREAST01研究首次把HER3-DXd推到后CDK4/6i战场：不预设HER3表达阈值，直面“HER2-0且内分泌耐药”这一最顽固的子集，试图用ADC的物理性药物递送解决HER3信号阻断无效的历史尴尬，为临床提供一条跳出“化疗-内分泌-化疗”死循环的可行路径。

本研究是一项多中心、单臂、开放标签II期临床试验（NCT04965766），旨在评估HER3-DXd在HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌中的疗效、安全性及预测/耐药生物标志。入组条件强调“CDK4/6抑制剂进展+1线化疗”后的现实临床场景；原方案要求肿瘤HER3膜表达≥75%，2022年4月取消该限制以观察“全谱”获益。2021-05-27至2023-03-09共筛选164例，最终99例女性患者接受HER3-DXd 5.6 mg/kg静脉输注，每3周一次直至进展或不可耐受毒性。研究强制采集基线、C1D3/C1D19/C2D3及治疗结束四时段肿瘤活检（1份冰冻+3份FFPE），并同步抽取外周血用于ctDNA与CTC分析。主要终点为研究者评估的确认客观缓解率（ORR）；次要终点包括PFS、DoR、CBR、OS与安全性；探索终点则涵盖HER3空间表达、ADC瘤内分布、基因组/转录组/免疫微环境动态变化及其与疗效的关联。

主要终点：确认ORR53.5%，HER2-low与HER2-0曲线重叠

图1a瀑布图显示，99例患者最佳总体缓解：CR 2例（2%），PR 51例（51.5%），SD 37例（37.4%），PD 7例（7.1%）；确认ORR53.5%（90%CI：44.8–62.1），超过预设12%零假设界限。事后依据中心实验室HER2状态分层，HER2-low（IHC 1+/2+ ISH−，n=30）ORR60.0%（95%CI：40.6–77.3），HER2-0（n=39）ORR48.7%（95%CI：32.4–65.2）；图1b Kaplan-Meier曲线显示，中位PFS全人群9.2个月（95%CI：8.0–12.8），HER2-low 12.8个月vsHER2-0 9.1个月，风险比0.70，提示HER2表达水平对HER3-ADC疗效无显著筛选价值。

图1 HER3-DXd的疗效

注：瀑布图展示基线后靶病灶直径总和的最佳百分比变化。绿色、蓝色、紫色与红色柱分别代表完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。疗效由研究者按RECIST v.1.1评估，并需在首次观测后≥4周确认。置信区间采用Clopper–Pearson精确法计算。

缓解深度与持久性：中位DoR9.3月，肿瘤缩小≥30%比例55%

图1c缓解持续时间曲线显示，53例缓解者中位DoR9.3个月（95%CI：8.2–NA）；waterfall图量化，55%患者靶病灶最大径总和缩小≥30%，其中2例CR患者分别持续缓解16.5与19.8个月，提示部分患者可获得深度且持久获益。

安全性：≥3级TRAE 50%，ILD  adjudicated 8.1%

任何级别TRAE 98%，最常见为乏力（83%）、恶心（75%）、腹泻（53%）、脱发（40%）；≥3级TRAE 50.1%，主要为中性粒细胞减少（12.1%）、恶心（14.1%）。独立ILD委员会判定8例（8.1%）药物相关ILD，其中6例1级、2例2级，3例因此永久停药，未出现5级事件，毒性谱与既往T-DXd报道一致，但发生率略低。

预测biomarker 1：HER3空间分布，Cluster-0比例每+1%，缓解几率+52.7%

图2c-e机器学习方法将H&E与HER3-IHC叠加，定义8个微环境集群；cluster-0特征为“中等密度HER3+肿瘤细胞岛，周围富血管结缔组织，无坏死”。Dirichlet回归显示，cluster-0占比每增加1%，客观缓解几率提升52.7%（OR=1.527，95%CI：1.020–2.287，P=0.040）；且cluster-0与ERG+血管计数正相关（Spearmanρ=0.28，P=0.027），提示良好血管化可能促进ADC渗透与分布。

图2

cHER3及其邻域细胞分布聚类；d Cluster0的H&E示例；e 各集群内不同细胞表型占比（n=63）。

注：Cluster 0由中等数量肿瘤细胞构成，周围为结缔组织，极少免疫细胞，无坏死区。将DAB染色数字切片与H&E染色数字切片配准后分割为8个集群。箱线图展示63例可评估患者中各集群占比，按缓解情况分组。Cluster 0与客观缓解显著相关（P=0.040，OR=1.527）。

预测biomarker 2：基因组，ESR1突变与原发性耐药高度重叠

Extended Data图3a：基线WES（n=43）发现ESR1突变在无效组占52.9%（9/17），有效组仅23.1%（6/26），所有4例PD患者均携带ESR1突变；FGFR1扩增则相反，有效组34.6%（9/26）vs无效组23.5%（4/17），其中2例CR均伴FGFR1高倍扩增。多变量logistic模型证实ESR1突变是独立负向预测因子（OR0.21，95%CI ：0.06–0.72，P=0.013）。

图3 a扩展数据图

注：治疗缓解者（CR/PR，n=26）与非缓解者（SD/PD/NE，n=17）在73个关注基因中的点突变、插入缺失、纯合缺失、LOH及各级扩增的oncoplot图。

药效动力学：瘤内HER3-DXd含量≥5%与肿瘤缩小幅度相关

图4a-c：IMC检测DXd-抗体复合物，定义≥5%细胞阳性为阈值。C1D3时11例“高渗透”组平均靶病灶缩小−56.2%±23.4%，9例“低渗透”组仅−29.4%±20.4%（Mann-Whitney U=17，P=0.013）；且高渗透组IFN-α/γ通路激活评分显著升高（图4d-f），提示ADC充分进入肿瘤细胞后通过DNA损伤-cGAS-STING轴诱导干扰素反应，放大旁观者杀伤。

图4 药效动力学实验结果

a.HER3-DXd瘤内分布及与肿瘤细胞的相互作用；b.C1D3时HER3-DXd阳性细胞≥5%与＜5%患者的平均肿瘤缩小幅度比较（Student’s t检验，P=0.0146）c. 左：C1D3时HER3-DXd染色≥5%肿瘤细胞（完整DXd阳性细胞占PANK+细胞21%）。右：C1D3时HER3-DXd染色＜5%肿瘤细胞（完整DXd阳性细胞占PANK+细胞0.25%）。

转录组：应答者IFN-α/γ与补体信号同步上调

Extended Data图5a-b：GSEA显示，治疗早期（C1D3/C1D19）应答者（n=14）IFN-α反应基因集NES=2.1，FDR=0.003；IFN-γ反应NES=1.9，FDR=0.01；补体级联NES=1.7，FDR=0.02；非应答者（n=8）无显著富集。作者认为DXd诱导DNA断裂→胞质dsDNA→cGAS-STING→I型IFN轴激活，可能增强抗原呈递与免疫识别，为后续联合免疫治疗提供理论依据。

图5 实验数据

注：全人群Hallmark基因集GSEA：IFN-α/γ与补体信号上调。缓解者中免疫相关通路激活的GSEA。

免疫微环境：CD8+GzmB+细胞密度仅在2例深度缓解者显著升高

Extended Data图6a-e：IMC量化免疫细胞，整体CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD68+密度在基线-治疗后无组间差异；但2例CR患者CD8+GzmB+细胞密度分别增加4.2倍与3.8倍，提示IFN信号上调未必即刻转化为广泛浸润，可能与取样时间窗（C1D3）或肝转移免疫沙漠微环境有关。

图6 扩展数据图

注：基线与治疗中配对样本中CD4+、CD8+、CD8+CD107a+、CD8+GzmB+与CD68+细胞密度的热图（按缓解状态分组）。

综上，ICARUS-BREAST01以强制系列活检策略层层递进：临床层面证实HER3-DXd在HER2-0与HER2-low人群疗效相当；组织层面揭示“血管化-岛状HER3分布”是ADC渗透的关键正向因子；分子层面锁定ESR1突变作为原发性耐药标签，并首次提出IFN-α/γ激活-肿瘤缩小链条，为后续优化患者筛选与联合策略提供了可量化的多维坐标。

ICARUS-BREAST01以99例样本量交出ORR＞50%、PFS近10月的亮眼答卷，首次证实HER3-ADC在CDK4/6抑制剂失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌具备与T-DXd相媲美的单药实力，且安全性可控、ILD风险低；同时提出“HER3空间富集岛”与“ESR1野生型”两大潜在正向标签，为后续III期随机对照研究奠定人群筛选与疗效预测框架。面对HER2-0乳癌缺乏ADC选择的空白，HER3-DXd提供了与T-DXd互补的“低表达同样有效”选项；而强制系列活检策略更把ADC的时空药代动力学、瘤内分布与分子耐药机制首次搬到临床前线，为同类药物开发树立“转化+临床”双轨范式。

参考文献

Pistilli B, Mosele F, Corcos N, et al. Patritumab deruxtecan in HR+HER2- advanced breast cancer: a phase 2 trial. [J/OL]Nat Med. Published online September 4, 2025. doi:10.1038/s41591-025-03885-3

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编辑：一诺

审核：白术

封面图源：CMT