近年来，胃癌的治疗在靶向治疗和免疫治疗的推动下取得了显著进展，但针对CLDN18.2阳性胃癌的治疗仍面临诸多挑战。佐妥昔单抗的获批为这部分患者提供了新的靶向治疗选择，然而，这也对临床诊疗提出了更高的要求。HER2、CPS、CLDN18.2三大生物标志物的表达关系复杂，治疗方案的选择变得更加困难，而指南对于CLDN18.2合并PD-L1高表达患者的治疗也尚未做出明确推荐。在这样的背景下，ILUSTRO研究的成果显得尤为重要，其不仅为临床治疗提供了重要的循证医学依据，也为未来的研究方向指明了道路。
2026年1月8日至10日，备受瞩目的2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）在旧金山召开。作为全球消化道肿瘤领域规模最大、学术影响力最高的会议之一，ASCO GI一直是消化系统肿瘤临床研究与治疗进展的重要风向标。在本次大会上，ILUSTRO研究队列4脱颖而出，成功入选大会最新突破摘要（LBA）环节，其探索的佐妥昔单抗联合mFOLFOX6及纳武利尤单抗一线治疗CLDN18.2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌的Ⅱ期研究成果，为胃癌治疗领域带来了新的曙光。
ILUSTRO研究是一项开放标签、多中心的Ⅱ期临床试验，采用分阶段队列设计，旨在系统验证“佐妥昔单抗（Z）+纳武利尤单抗（O）+mFOLFOX6”方案的安全性与疗效。研究分为两个队列：4A队列（安全导入期）和4B队列（扩展期）。4A队列的主要目的是评估研究方案的安全性与耐受性，确定剂量限制性毒性（DLT）及治疗相关不良事件（TEAE）谱；4B队列则在4A队列安全性数据支持下扩展样本量，进一步评估方案的疗效，并探索CLDN18.2表达丰度、PD-L1表达等生物标志物对疗效的预测价值。
研究共筛选102例患者，最终83例符合入组标准并接受治疗，其中4A队列12例，4B队列71例。所有入组患者接受的治疗方案分为诱导治疗与维持治疗两个阶段：诱导治疗阶段为第1～4周期（每2周为1个周期），静脉输注Z（首剂800mg/m²，后续每周期400mg/m²，输注时间≥90min）+O+mFOLFOX6方案；诱导治疗完成后进入维持治疗阶段，方案调整为Z+O+5-FU（去除奥沙利铂），每2周重复，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤销知情同意。
研究的主要疗效终点为IRC依据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）；次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及总生存期（OS）。亚组分析依据CLDN18.2表达丰度（高表达：≥75%肿瘤细胞阳性；中表达：50%～74%肿瘤细胞阳性）及PD-L1综合阳性评分（CPS，≥1 vs <1）进行分层。
主要疗效终点4B队列总体的中位PFS为14.8个月，12个月PFS率接近60%。在CLDN18.2高表达患者中，中位PFS达到18.0个月，12个月PFS率为64.2%。更为令人振奋的是，在CLDN18.2高表达且CPS≥1的人群中，中位PFS进一步提升至23.6个月，接近2年，12个月PFS率达到了69.4%。这一结果大大超出了预期，相较于以往的化疗时代、靶向治疗时代以及免疫治疗时代，晚期胃癌患者的一线PFS有了显著提升。此前，靶向+化疗或免疫+化疗的一线mPFS基本维持在7个月左右，而ILUSTRO研究的PFS结果则进一步验证了CLDN18.2靶向联合免疫治疗的协同作用，靶向药物通过杀伤肿瘤细胞增强免疫应答，免疫检查点抑制剂则通过解除免疫抑制，增强免疫细胞的杀伤能力。
次要疗效终点4B队列的ORR为62.1%（95%CI：50.0%～73.2%），其中CLDN18.2高表达患者的ORR为68.1%，显著高于中表达患者的40.0%；DCR为88.7%（95%CI：79.5%～94.7%）。这些数据表明，该联合治疗方案在CLDN18.2高表达人群中具有显著的抗肿瘤活性，能够有效控制疾病进展，并为患者带来较高的缓解率。
安全性分析安全性方面，三联方案并未显著增加毒性，3～4级TEAEs的发生率为56.6%，且毒性谱并未出现预期外的信号。恶心主要与佐妥昔单抗的胃肠道作用相关，经对症处理后可缓解；3～4级中性粒细胞减少及周围感觉神经病变主要与mFOLFOX6方案相关，与既往化疗联合方案的安全性特征一致。未出现预期外的严重不良事件。这为方案的后续Ⅲ期验证及临床应用奠定了坚实的基础。
总结ILUSTRO研究的成功为CLDN18.2阳性胃癌的治疗带来了新的希望，但同时也引发了一系列值得深入思考的问题。例如，若在后续的Ⅲ期临床试验中，该联合治疗方案的疗效得到进一步验证，对于同时存在HER2、CLDN18.2高表达的人群，尤其是目前HER2靶向治疗已经有充分的后线抗HER2治疗选择的情况下，是否存在优先选择CLDN18.2靶向治疗的可能？如何优化全程管理策略？此外，随着PD-1/CTLA-4双抗联合曲妥珠单抗/维迪西妥单抗治疗HER2阳性胃癌的一线研究以及CLDN18.2靶免化三联方案的Ⅲ期研究的推进，未来晚期胃癌的一线诊疗是否需要建立“多标志物同步检测-按获益强度排序方案”的新体系？不同联合方案的适用人群该如何细分？这些问题都亟待在未来的临床研究和实践中进一步探索和解答。
参考文献
[1]SHITARA K, SHOJI H, FAZIO N, et al. Phase 2 ILUSTRO trial of 1L zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in patients with CLDN18.2+ locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2026,44(suppl 4):LBA284.DOI:10.1200/JCO.2026.44.2_suppl.LBA284
[2]https://www.asco.org/abstracts-presentations/255120
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编辑：薄荷
审核：白术
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