引言
长期以来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的确诊往往依赖于昂贵且具有辐射的PET成像，或是由于有创性而令患者望而却步的腰椎穿刺脑脊液（CSF）检测。近年来，基于血液的生物标志物（Blood-based biomarkers）虽然异军突起，通过静脉采血检测磷酸化Tau蛋白（p-tau）已展现出惊人的准确性，但其依然受制于严格的“冷链”逻辑——静脉血需要专业人员采集、离心，并在极低温度下运输，这无形中为大规模的人群筛查筑起了一道高墙。
1月5日，《 Nature Medicine 》的研究报道“A minimally invasive dried blood spot biomarker test for the detection of Alzheimer’s disease pathology”，这项由多国研究机构合作的DROP-AD项目，向我们展示了一种更为“轻盈”的可能性：仅仅通过指尖采血，将几滴毛细血管血干燥在特制的卡片上，是否就能精准捕捉到大脑深处的病理变化？这不仅是技术的微调，更是对诊断可及性的一次深刻试探。
打破静脉采血的“物流枷锁”
在深入探讨数据之前，我们先来看看这项研究试图解决的核心痛点。目前的AD血液检测虽然精准，但对“分析前变量”（pre-analytical variables）极为敏感。血液一旦离开静脉，必须在短时间内离心分离血浆，并迅速冷冻至零下80摄氏度，否则脆弱的蛋白标志物就会降解。这种对冷链物流和专业放血服务（phlebotomy services）的依赖，使得在偏远地区、社区诊所甚至患者家中进行大规模筛查变得异常困难。
DROP-AD项目的核心策略在于“化繁为简”。研究人员利用了干血斑（Dried Blood Spot, DBS）和干血浆斑（Dried Plasma Spot, DPS）技术。这并非全新概念，新生儿足跟血筛查便是个中先驱。但在AD领域，这意味着要从指尖采集的微量全血中，利用新型的微流控卡片（如Capitainer卡片）自动分离出血浆或直接保存全血，并在室温下自然干燥。这些干燥的样本卡片不再娇贵，它们可以被放入信封，通过普通邮政系统寄送至中心实验室。
这项研究横跨了欧洲的7个临床中心，招募了337名参与者，涵盖了从认知功能正常（Cognitively Unimpaired, CU）、轻度认知障碍（MCI）到AD痴呆的整个疾病谱系。这是一次真实世界背景下的“压力测试”，旨在验证这种极简的采样方式，是否能在诊断效能上与黄金标准一较高下。
p-tau217：在干涸的血迹中寻找“金标准”的踪迹
磷酸化Tau蛋白217（p-tau217）是目前公认的检测AD病理，特别是淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）沉积，最为敏感和特异的血液生物标志物。在这个项目中，研究人员面临的最大挑战是：在干燥、运输、再回溶提取的过程中，微量的p-tau217能否被精准定量？
数据给出了令人鼓舞的答案。在汇总了所有队列的252名提供了配对样本的参与者数据后，指尖毛细血管干血浆斑（Capillary DPS）中的p-tau217水平与传统的静脉血浆p-tau217水平展现出了高度的相关性，斯皮尔曼等级相关系数（Spearman’s rank correlation coefficient, rs）达到了0.74。
这是一个统计学上相当稳健的数字，意味着两者在反映个体体内生物标志物水平高低上具有很高的一致性。更值得玩味的是，这种相关性在不同的研究中心表现出了差异。在瑞典哥德堡队列中，这一相关系数高达0.904，而在其他中心则略低。这可能反映了采样操作的熟练度或样本处理流程的细微差异，但也侧面印证了该方法在理想条件下的极高潜力。
更为关键的是，指尖血不仅要“像”静脉血，更要能“预测”疾病。研究发现，随着疾病严重程度的增加（从认知正常到AD），指尖干血斑中的p-tau217水平呈现出显著的阶梯状上升。当以脑脊液（CSF）生物标志物作为确诊AD病理的“真理标准”时，指尖干血斑p-tau217展现出了良好的诊断准确性，其受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到了0.864。
虽然这一数值略低于同期静脉血浆检测的AUC（0.982），但在筛查场景下，0.864已经是一个相当可观的数字。这意味着，即使不进行复杂的静脉采血，我们也极有希望通过指尖的一滴血，识别出那些大脑中已经发生淀粉样蛋白沉积的高风险个体。
不仅仅是Tau：神经损伤的全景透视
AD的病理过程是复杂的，除了淀粉样蛋白和Tau蛋白的缠结，还伴随着神经胶质细胞的激活和神经轴突的损伤。DROP-AD项目的野心并未止步于p-tau217，研究人员同时考察了胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链蛋白（NfL）在干血斑中的表现。
GFAP是星形胶质细胞激活的标志物，通常被视为Aβ沉积的早期反应；而NfL则是非特异性的神经轴突损伤标志物。数据显示，指尖干血斑测得的GFAP与静脉血浆有着强烈的相关性（r = 0.773），NfL的相关性更是高达0.83。
这意味着，这种微创检测方法有潜力提供关于大脑健康的“全景式”报告。虽然研究人员坦言，由于干血斑样本在提取过程中会被缓冲液稀释，导致检测到的绝对浓度远低于静脉血浆，但其随年龄增长和认知能力下降而变化的趋势，与静脉血检测结果如出一辙。这种生物学趋势的一致性，比绝对数值的相等更为重要，因为它证明了该方法捕捉疾病进展的能力是真实的。
被遗忘的角落：唐氏综合征人群的福音
科学技术的进步，最动人之处往往在于其对弱势群体的关照。本研究特别关注了一个特殊的群体——唐氏综合征（Down Syndrome, DS）患者。由于21号染色体的三体性，唐氏综合征患者体内多了一个APP基因拷贝，导致他们几乎必然会在中年以后发展出AD病理。
然而，对于这一高危人群，常规的静脉采血往往面临着巨大的挑战。部分患者可能存在行为障碍、对针头的恐惧，或是由于解剖结构原因导致静脉穿刺困难。指尖采血的微创性，在这里不仅是便利，更是一种人文关怀。
研究纳入了31名唐氏综合征参与者，结果显示，即便在这个特殊群体中，指尖干血斑数据依然坚挺。指尖血p-tau217与静脉血的相关系数高达0.875。在已经出现痴呆症状的唐氏综合征患者中，指尖血检测到的p-tau217和GFAP水平均显著高于无症状者。这一发现证明了该技术在智力障碍群体中进行AD病理监测的可行性，为未来在这一经常被临床试验排除在外的群体中开展预防性治疗研究，铺平了道路。
从实验室到餐桌：自我采样的可能性
如果说微创是第一步，那么“去中心化”就是这项技术的终极愿景。如果人们可以在家中自己完成采样，就像测血糖一样，那么大规模的AD筛查将不再是天方夜谭。
为了验证这一点，研究人员在Exeter队列中设计了一个巧妙的子研究。参与者首先在专业人员的指导下采集指尖血，随后在无人监管的情况下，仅凭书面说明书自行再次采集。
结果令人惊讶且振奋：专业采集与自我采集的样本之间展现出了极高的一致性。对于p-tau217，两种方式测得的数值差异极小（0.014 pg/ml vs 0.013 pg/ml），统计学上没有显著差异（P=0.57）。
这有力地证明了，这种基于微流控卡片的采样技术具有很高的容错率和用户友好度，普通人在稍加培训后完全有能力产出高质量的科研级样本。
局限与现实的距离
在为这一技术突破欢呼的同时，我们也必须冷静地审视数据背后的局限性。
首先，我们不能忽视诊断效能的差距。虽然指尖血p-tau217的AUC达到了0.864，但相比于静脉血的0.982，这中间依然存在着不可忽视的“性能折损”。这种折损可能源于毛细血管血与静脉血在成分上的微小差异（如组织间液的混入），也可能源于干血斑在干燥和洗脱过程中的蛋白损失。
其次，研究中提到了一个不容忽视的细节：在24个月的研究周期内，尽管方案不断优化，仍有15%到25%的案例出现了采样失败。这主要是由于手指血流不足、凝血过快或卡片血浆分离技术问题导致的。在临床实践中，这意味着每四五个人中就有一人可能需要重新采样，这对于用户体验和流程效率都是一个挑战。
此外，并非所有的生物标志物都适合这种方法。研究人员尝试在干血斑上检测Aβ42和Aβ40，结果却喜忧参半。虽然Aβ40可以被定量，但Aβ42的水平大多低于检测限，导致无法计算Aβ42/40这一关键比值。这提示我们，目前的技术对于低丰度蛋白的捕捉能力依然存在物理极限。
还有一个技术层面的问题值得深思：稀释效应。由于目前的卡片技术难以精确估算干燥在纸上的血浆绝对体积，研究人员无法使用统一的稀释因子来校正蛋白浓度。这导致所有干血斑测得的数值都大幅低于静脉血，虽然相关性良好，但这意味着我们无法直接套用目前已有的静脉血诊断截断值（Cut-off values），必须为干血斑建立一套全新的参考标准。
通往未来的拼图
DROP-AD项目无疑为我们描绘了一幅诱人的未来图景：在不久的将来，通过快递收到一个采血包，在清晨的餐桌旁刺破指尖，将几滴血滴在卡片上寄回实验室，几天后就能知晓自己的阿尔茨海默病风险。
这项发表于2026年初的研究，用扎实的数据证明了指尖毛细血管血在检测p-tau217、GFAP和NfL等关键标志物上的可行性。它虽然在绝对准确性上尚未完全取代静脉血检测，但其在可及性、微创性和成本效益上的巨大优势，使其成为大规模人群筛查的一把利器。
特别是在建立“两步法”筛查策略中，这种技术大有可为：先利用低成本、便携的指尖血测试筛选出高风险人群，再让这部分人进入专科医院进行PET或脑脊液等确诊检查。这不仅能大幅降低医疗系统的负担，更能让AD的早期发现触达更广泛的人群。
科学的进步往往不是一蹴而就的完美替代，而是通过不断优化工具箱，找到最适合特定场景的解决方案。这滴干涸在卡片上的血液，或许正是那块补全AD早期防治拼图的关键碎片。
参考文献
Huber, H., Montoliu-Gaya, L., Brum, W.S. et al. A minimally invasive dried blood spot biomarker test for the detection of Alzheimer’s disease pathology. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04080-0
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