提到细胞免疫疗法，最成熟的莫过于CAR-T，其在血液肿瘤的治疗中确实是一把“利刃”，但在实体瘤方面的结果却差强人意。然而，全球每年新发肿瘤患者超过90%是实体瘤，TCR-T（细胞受体基因工程改造的T细胞疗法）疗法被认为是一种更有前景的实体瘤治疗放法。与 CAR-T 细胞相比，TCR-T 细胞对肿瘤细胞中的抗原水平更敏感，并且不仅能够识别表面抗原，还能识别细胞内抗原，因此适用于更广泛的肿瘤。

目前，除了专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术Afami-cel获得FDA批准上市外，全球TCR-T开发均处于临床验证阶段，国内也在不断突破创新。

直击“癌王”，国内又一款实体瘤TCR-T疗法临床试验获批！

2024年10月9日，据国家药品监督管理局CDE官网显示，镔铁生物的TCR-T疗法“IX001 TCR-T注射液”临床试验申请（IND）获批（受理号：CXSL2400445、CXSL2400446），适应症：基因型为HLA-A*11:01，肿瘤抗原KRAS G12V表达为阳性的晚期胰腺癌。

截图源于国家药监局官网

胰腺癌号称“万癌之王”，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一。KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%结直肠癌和15%~20%的肺癌。而KRAS基因突变(包括G12D、G12V、G12C) 作为胰腺癌中最常见的致癌突变，是开发新药的理想靶点。

据无癌家园小编获悉，IX001 TCR-T注射液是镔铁生物研发管线中进展最快的一款产品。这款新型TCR-T细胞治疗产品早前已完成TCR筛选、体外功能鉴定、体内药效实验，并在多个临床中心完成了针对晚期胰腺导管腺癌的研究者发起的临床研究（IIT）。此次在中国获批临床试验，是这款创新疗法的重要进展。

目前正有几款研发的TCR-T疗法在招募乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、滑膜肉瘤、宫颈癌患者开展临床试验，想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部初步评估病情。

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国内外多款TCR-T疗法瞄准肝癌、宫颈癌、滑膜肉瘤，成新式抗癌利器

近年来，TCR-T细胞疗法在临床治疗中取得了重要进展，Adaptimmune公司开发的Afamitresgene autoleucel（商品名Tecelra）是首个获得FDA批准的针对MAGE-A4的TCR-T细胞疗法，用于治疗晚期滑膜肉瘤，标志着TCR-T细胞疗法的重要里程碑。

此外，多种针对睾丸癌抗原NY-ESO-1的TCR-T疗法也显示出巨大的潜力，例如广州香雪制药开发的TAEST-16001和广东天科雅生物医药开发的TC-N201，分别在晚期软组织肉瘤和实体瘤的临床试验中均取得了积极结果。其他正在进行的研究包括由来恩生物医药有限公司（Lion TCR）研发的针对HBV的TCR-T疗法LioCyx-M004，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。这些研究表明，TCR-T细胞疗法有可能成为癌症治疗的下一个突破。

到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、宫颈癌、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCＲ-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。

1、宫颈癌

一款名为KITE-718的特异性靶向MAGE A3/A6（黑色素瘤相关抗原-A3/A6）的TCR-T疗法在17例转移性实体瘤中表现出优异的疗效。

MAGE A3/A6抗原通常在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌以及卵巢癌等多种癌症中普遍存在。

结果显示，4例患者出现不同程度的缓解。其中1例转移性宫颈癌患者接受了放射治疗和6个周期的顺铂治疗原发性宫颈癌和淋巴结转移，获得了完全缓解，肿瘤完全消失，且疗效持续超过29个月！

患者治疗前（左）和治疗后29个月（右）的颈部淋巴结变化

2、实体瘤（滑膜肉瘤、卵巢癌、头颈鳞癌）

2019年12月，ADP-A2M4被美国药品监督管理局（FDA）授予医学先进疗法称号（RMAT），用于治疗滑膜肉瘤；这款疗法在2018年也被FDA授予孤儿药称号，用于治疗软组织肉瘤。值得一提的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。

该研究共纳入了38例晚期实体瘤患者，既往中位治疗线数为3，主要包括18例滑膜肉瘤、9例卵巢癌、3例头颈鳞癌等。

结果显示，38例患者的客观缓解率（ORR）为23.7%，疾病控制率（DCR）为71.1%。其中，滑膜肉瘤的ORR为43.8%，非肉瘤的ORR为9.1%；头颈癌的ORR为33.3%，肺癌的ORR为50.0%。在不同的瘤种都观察到了疗效。

其中，本次试验可评估的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率（ORR）为43.8％（7名患者肿瘤缩小），疾病控制率为90％以上（14名患者响应）。

目前，靶向MAGE-A4的SPEAR T细胞疗法在开展全球多项临床试验，以评估进一步评估该疗法的疗效。

3、乙肝病毒相关肝细胞癌

2021年12月24日，FDA授予来恩生物医药有限公司（Lion TCR）研发的LioCyx-M004快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。

FDA此前已授予LioCyx-M004孤儿药资格，用于治疗成人乙肝相关肝癌。

LioCyx-M004是一种从T细胞中提取的转基因自体细胞疗法，该T细胞经mRNA编码后表达T细胞受体(TCR)，该受体能够识别肝癌细胞表面的乙肝表面抗原。

该快速通道指定是基于一项1期单中心研究的结果，该研究对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者进行了治疗。

在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月（典型案例如图所示）。

该患者中观察到肝脏肿瘤的大小显著减少>30％并维持了30个月

和索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！

该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。

本文为无癌家园原创