作为免疫调控领域的经典细胞因子，IL-12 凭借强大的抗肿瘤免疫激活能力，成为肿瘤免疫治疗的热门靶点。但长期以来，剂量限制性的全身毒性让其临床应用屡屡受阻，成为横亘在研发路上的最大瓶颈。如今，随着靶向递送技术的不断突破，IL-12 的局部递送效率大幅提升，全身毒性显著降低，多款改良型 IL-12 药物在临床前和临床试验中展现出惊艳疗效，同时其在自身免疫性疾病中的调控作用也被不断挖掘，为多类疾病的治疗开辟了新路径。本文将从结构、调控、功能、药物开发到临床应用，全方位深度剖析 IL-12 的研发与应用现状。
01 IL-12 结构概述：异二聚体结构奠定免疫调控核心基础IL-12 隶属于 IL-12 细胞因子家族，该家族还包括 IL-23、IL-27、IL-35 等成员，虽各成员结构与功能各异，但均是免疫平衡的关键调控者，直接影响疾病的发生与发展。
作为家族核心成员，IL-12 是由p35 和 p40 亚基组成的异二聚体活性分子（p70），两个亚基的编码基因分别位于 3 号和 5 号染色体，只有二者共表达才能形成具有生物活性的 IL-12。其发挥功能的前提是与靶细胞表面的特异性受体结合，IL-12 受体由 IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2 两个跨膜蛋白组成，前者与 IL-12p40 结合、后者与 IL-12p35 结合，二者共同构成完整的信号传导受体。
IL-12 主要由淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞产生，而其受体主要表达在 NK 细胞和 T 细胞表面，二者结合后可激活下游多条信号通路，一方面促进 Th1 细胞分化、增强 CTL 细胞和 NK 细胞的杀伤活性，另一方面激活 B 细胞、调节肿瘤微环境，成为连接先天免疫和适应性免疫的核心桥梁。
02 IL-12 的表达调控：精密调控网络决定其免疫功能发挥IL-12 的产生与活性并非无序释放，而是受多层面、多通路的精密调控，从合成、信号转导到转录翻译、分泌，每一步都有严格的调控机制，同时还存在正负调控因子的相互制衡，确保其在免疫反应中精准发挥作用。
产生与信号转导：IL-12 主要由抗原呈递细胞在抗原刺激下合成，其产生受 TNF-α、IL-1β、IFN-γ 等免疫信号调控，形成正反馈回路启动适应性免疫；相关信号通路包括 TLR、CLR、JAK-STAT、PI3K/Akt 等，其中 JAK-STAT 是其发挥功能的核心通路，可促进 Th1 细胞分化和 IFN-γ 产生，PI3K/Akt 则对 IL-12 产生起双重调节作用，平衡炎症反应。
转录翻译与分泌：转录阶段，NF-κB、AP-1 等转录因子结合到 IL-12 启动子上促进转录，共转录因子通过表观遗传修饰增强转录效率；翻译阶段，RNA 结合蛋白、mTOR 等调控 mRNA 稳定性和翻译效率；分泌阶段，IL-12 亚基经内质网、高尔基体修饰后通过囊泡分泌至细胞外，该过程受细胞因子和细胞间相互作用调控。
正负因子制衡：负调控因子通过抑制 IL-12 产生、阻断信号传导等方式降低其活性，正调控因子则通过激活信号通路、促进转录等方式增强其免疫作用，二者的动态平衡让 IL-12 既能有效启动免疫反应，又能避免炎症过度激活。
03 IL-12 的病理学功能及免疫治疗：抗肿瘤潜力巨大，毒性成临床瓶颈IL-12 是免疫调控的 “多面手”，在抗肿瘤免疫中发挥核心作用，但其剂量限制性毒性成为临床应用的最大障碍，也推动了各类改良策略的研发。
核心抗肿瘤功能：激活免疫细胞 + 重塑肿瘤微环境IL-12 的抗肿瘤作用主要体现在两个方面：一是全方位激活免疫细胞，促进 Th1 细胞增殖、增强 NK 细胞和 CTL 细胞的细胞毒性，提高巨噬细胞吞噬能力，还能促进 IFN-γ、颗粒酶分泌，直接诱导癌细胞凋亡；二是重塑肿瘤微环境，抑制 Treg 细胞的免疫抑制作用，下调 CD8+T 细胞的 PD-1 表达，保护肿瘤浸润 T 细胞免受凋亡，逆转肿瘤免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。
临床最大障碍：剂量限制性全身毒性尽管抗肿瘤潜力显著，但全身使用 IL-12 会引发严重的免疫相关不良事件（irAE），且具有剂量限制性，主要包括血液学毒性、肝毒性、流感样症状等，这些毒性反应限制了其临床给药剂量，大幅降低了治疗窗口，也是早期 IL-12 药物人体试验效果不佳的核心原因。
改进核心思路：局部靶向递送，降低全身毒性针对毒性问题，研发的核心改进策略是局部持续递送 IL-12，通过增强其在肿瘤微环境中的时空分布，实现 “肿瘤局部高浓度、全身低浓度”，既保证抗肿瘤疗效，又显著降低全身毒性，同时还能诱导全身抗肿瘤免疫、减少 T 细胞负调控，为 IL-12 的临床应用带来新希望。
04 IL-12 的药物开发及递送策略：多技术路线齐发力，突破递送难题为实现 IL-12 的靶向递送，研发人员开发了多种药物改造和递送技术，涵盖蛋白质工程、细胞递送、病毒递送、非病毒递送、核酸递送五大方向，各技术路线各有优势，均在临床前或临床试验中展现出良好的应用前景。
蛋白质工程：改造 IL-12 分子，提升肿瘤特异性通过蛋白质工程对 IL-12 进行分子改造，核心是降低全身毒性、提高对肿瘤微环境的特异性：将 IL-12 与靶向肿瘤微环境抗原的抗体融合构建免疫细胞因子，实现靶向结合；与 IgG 的 Fc 片段融合延长体内半衰期；与肿瘤蛋白酶可裂解肽连接子融合，让 IL-12 仅在肿瘤微环境中激活，降低全身暴露。
细胞递送：依托过继细胞疗法，实现肿瘤局部表达将 IL-12 整合到过继细胞疗法中，是实体瘤治疗的重要方向：通过基因修饰让 CAR-T/TCR-T 细胞表达 IL-12，提升其在实体瘤中的浸润和杀伤能力；将 IL-12 锚定在 CAR-T 细胞膜上，实现局部持续释放；此外，树突状细胞、间充质基质细胞等也可作为载体表达 IL-12，在临床前研究中展现出一定的可行性和安全性。
病毒递送：溶瘤病毒为载体，实现溶瘤 + 免疫激活双重效应单纯疱疹病毒、腺病毒、痘苗病毒等溶瘤病毒成为 IL-12 的重要递送载体，可将 IL-12 直接递送至肿瘤微环境，一方面溶瘤病毒直接裂解肿瘤细胞，另一方面 IL-12 激活局部抗肿瘤免疫，实现 “溶瘤 + 免疫” 的双重效应。通过可调控 IL-12 表达的系统还能进一步降低毒性，与免疫检查点抑制剂联合可增强疗效。
非病毒递送：低免疫原性，临床转化潜力大非病毒递送系统包括聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒等化学载体，以及外泌体等生物衍生载体，其核心优势是低 免疫原性、易规模化制备，能有效将 IL-12 递送至肿瘤部位，部分制剂已进入临床试验阶段，成为靶向递送的重要发展方向。
核酸递送：裸质粒 / RNA 递送，实现 IL-12 原位表达核酸递送包括裸质粒、电穿孔介导的基因递送、mRNA 递送等方式，能让肿瘤细胞或免疫细胞原位表达 IL-12，诱导肿瘤消退和全身免疫反应，在多种肿瘤模型中取得了良好疗效，但目前仍存在转染率不稳定、表达难以调控等问题，有待进一步优化。
05 IL-12 的联合治疗方案：协同增效，大幅提升临床疗效单一治疗手段的疗效往往有限，IL-12 与传统治疗、免疫治疗、靶向治疗的联合方案，能通过不同作用机制的协同效应，大幅提升抗肿瘤疗效，成为目前 IL-12 研发的主流方向，多项联合方案已进入临床试验阶段。
联合传统治疗：化疗 / 放疗 / 手术，弥补传统治疗短板化疗、放疗虽能抑制肿瘤生长，但存在易耐药、副作用大等问题，手术难以防止肿瘤复发转移；IL-12 与化疗药物（紫杉醇、奥沙利铂等）、放疗联合，能增强抗肿瘤免疫、抑制肿瘤转移，术前局部注射 IL-12 还能降低术后复发率，在动物模型中显著延长生存期，部分联合方案已进入临床验证阶段。
联合免疫治疗：免疫检查点抑制剂为核心，激活全身免疫IL-12 与免疫检查点抑制剂（抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体）的联合是目前最受关注的方案，二者能形成免疫激活的正反馈，IL-12 重塑肿瘤微环境、激活效应 T 细胞，免疫检查点抑制剂解除 T 细胞的免疫抑制，协同增强全身抗肿瘤免疫，在多种肿瘤模型和临床试验中展现出强大的抗肿瘤效果，显著提高患者生存率；此外，IL-12 与 IL-7、IL-18 等细胞因子联合，也能增强 NK 细胞和 T 细胞的功能。
联合靶向治疗：抗血管生成 + 靶向表皮生长因子，改善肿瘤微环境IL-12 与靶向 VEGF/VEGFR2 的抗血管生成药物联合，能抑制肿瘤血管生成、改善肿瘤微环境的缺氧状态，增强免疫细胞的肿瘤浸润；与西妥昔单抗、曲妥珠单抗等靶向 EGFR/HER2 的药物联合，能增强 NK 细胞介导的抗体依赖性细胞毒性，在头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌等模型中展现出良好疗效，部分临床试验证实了其安全性和有效性。
06 IL-12 在不同疾病及模型中的作用：功能具有两面性，依疾病类型而定IL-12 的免疫调控作用并非单一的促炎或抑炎，其功能具有明显的疾病依赖性：在肿瘤中作为抗肿瘤因子，激活免疫反应抑制肿瘤生长；在多种自身免疫性疾病中作为促炎因子，推动炎症反应的发生发展，这种两面性让其成为不同疾病的差异化治疗靶点。
自身免疫性疾病：促炎核心因子，靶向抑制显疗效IL-12 参与了炎症性肠病、多发性硬化症、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等多种自身免疫性疾病的发病机制，患者体内 IL-12 水平显著升高，相关基因多态性与疾病易感性密切相关。靶向抑制 IL-12（尤其是与 IL-23 共有的 p40 亚基）的单克隆抗体，在炎症性肠病、银屑病的临床试验中显示出显著疗效，为自身免疫性疾病的治疗提供了新方案。
癌症：抗肿瘤核心因子，靶向递送成关键如前文所述，IL-12 能通过激活免疫细胞、重塑肿瘤微环境发挥强大的抗肿瘤作用，但其全身毒性限制了临床应用。如今，随着靶向递送技术的突破，IL-12 在黑色素瘤、结直肠癌、肺癌等多种肿瘤的治疗中展现出良好前景，局部递送的 IL-12 药物能在肿瘤部位有效激活免疫，实现肿瘤消退甚至全身抗肿瘤免疫记忆。
总结与展望作为连接先天免疫和适应性免疫的核心细胞因子，IL-12 的研发历程见证了肿瘤免疫治疗从 “全身激活” 到 “精准靶向” 的发展趋势。曾经，剂量限制性毒性是 IL-12 临床应用的最大瓶颈，而如今蛋白质工程改造和靶向递送技术的不断创新，让 IL-12 的治疗窗口大幅提升，局部递送的 IL-12 药物在临床试验中展现出惊艳的抗肿瘤疗效。
同时，IL-12 的联合治疗策略也在不断丰富，与免疫检查点抑制剂、化疗、靶向治疗的协同效应，进一步挖掘了其抗肿瘤潜力，多项联合方案已进入临床中后期研究。此外，IL-12 在自身免疫性疾病中的调控作用也被不断挖掘，靶向抑制 IL-12 已成为部分自身免疫病的有效治疗手段。
