肝细胞癌

临床：

1.高危因素包括肝硬化，乙型和丙型肝炎病毒感染，乙醇、霉菌毒素（黄曲霉素等）中毒，放射线，血色素沉积症，α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。

2.常表现为右上腹疼痛、腹水、黄疸及肝脏肿块，血清AFP常升高，偶尔出现一系列副癌综合征及伴随的生化检查异常。

大体：

1.巨块型：肿瘤呈单个巨大肿块，直径常＞10cm,质地硬，切面可有出血坏死。

2.结节型：最常见，常为多个结节，直径数毫米至数厘米不等，肿瘤周围组织常为肝硬化。

3.弥漫型：肿瘤呈无数个小结节弥漫分布于肝脏中。

早期肝癌（小肝癌）：单个癌结节直径＜3cm或两个结节之和不超过3cm，结节界限清楚，切面常无出血及坏死。

镜下：

1.组织学结构

梁状：由3层以上细胞组成，周围围绕扁平内皮细胞，无kupffer细胞。

腺泡状：由实心细胞巢中央区域退变形成假腺样结构，腔内为胶样物（通常PAS染色阳性，黏液卡红和AB染色为阴性），其中一些腺样或腺泡样结构由癌细胞间扩张的胆小管样结构所组成。

实体型：最少见，细胞增生或受挤压形成实性细胞巢团，血窦样腔隙不明显，呈裂隙样。

2.肿瘤细胞常类似肝细胞，体积较大，多角形，核空泡状，位于中央，可有核仁。

3.分化程度

高分化：体积比正常肝细胞小，核异型轻微，细胞密度相当于正常肝脏的2倍，肝细胞索不超过3层细胞（正常结构是1层），但网状纤维支架紊乱，可有假腺样结构，脂肪变性常见。

中分化：肝细胞索宽度4个细胞以上，细胞体积较正常肝细胞大，胞质嗜酸性，圆形的核及明显的核仁，可见假腺样结构。

低分化：细胞明显异型性及多形性，核分裂易见，可见奇形的瘤巨细胞，主要呈实性分布，很少梁状结构及产生胆汁，可能有梭形细胞或小细胞区域及坏死。

vNKT细胞免疫治疗用于二线治疗后进展的晚期肝细胞癌的 单臂II期临床研究

研究疾病：vNKT细胞免疫治疗用于二线治疗后进展的晚期肝细胞癌的单臂II期临床研究

研究类型：干预性研究

研究单位：上海东方肝胆外科医院

研究阶段：II期临床试验

研究设计：单臂

研究目的：

1.主要目的： （1）评估vNKT免疫细胞治疗二线治疗后进展的晚期肝细胞癌的总体生存时间（Overall Survival, OS）； （2）评估vNKT免疫细胞治疗二线治疗后进展的晚期HCC，由研究者依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST V1.1），评价的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）和疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）。

2. 次要目的： （1）评估vNKT免疫细胞治疗二线治疗后进展HCC的安全性，研究者根据RECIST V1.1确定的无进展生存（Progression Free Survival, PFS）、疾病缓解持续时间（Duration of Response, DOR）、至首次疾病进展时间（Time to Progression, TTP）、至疾病缓解时间（Time to Response, TTR）； （2）评估vNKT免疫细胞治疗二线治疗后进展的HCC，研究者根据mRECIST标准（mRECIST）确定的ORR、PFS、DOR、DCR、TTP、TTR。

纳入标准：

1.年龄 18-78岁，性别不限； 2.不可手术切除且不适合局部治疗，且经过一线、二线治疗后进展的晚期肝细胞癌，并且满足下列要求之一： （1）经组织学或细胞学证实诊断为HCC； （2）根据美国肝病研究学会（AASLD）标准临床确诊为HCC。不伴肝硬化的患者必须经组织学证实诊断为HCC；

2.东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）为0或1；

3.预期生存期 ≥ 3个月；

4.Child-Pugh评分 ≤ 6，即Child-Pugh A；

5.受试者存在至少一个可测量病灶：根据实体瘤疗效评价标准（RECIST V1.1）进行评价；

6.器官功能水平必须符合下列要求(研究药物首次用药前7天)： （1）骨髓:中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L,血小板(PLT)≥ 100×109/L,血红蛋白(HB)≥9g/dL(检测前14天内未输血或接受成分血)； （2）肝脏:血清总胆红素(TBIL)≤2倍正常值上限；天冬氨酸转氨酶 (AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5倍正常值上限； Child-Pugh A； （3）血清肌酐≤1.5倍正常值上限且内生肌酐清除率≥50mL/min (Cockcroft-Gault公式)； （4）国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5倍正常值上限(仅适用于未接受抗凝治疗的患者;接受抗凝治疗的患者应该使抗凝剂处于治疗要求的范围内)； （5）尿蛋白≤1+，若尿蛋白>1+，需收集24小时尿蛋白测定，其总量需≤1 克； （6）心脏功能正常。即心电图检查正常或异常无临床意义、心脏超声显示左室射血分数(LVEF)大于50%；

7.育龄妇女在试验药物首次用药前7天内血清妊娠试验结果须为阴性；有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性，必须在整个试验过程中使用高度有效的避孕方法(如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂)，且在治疗结束后继续避孕12个月；

8.受试者自愿加入研究,签署知情同意书，依从性好，配合随访。

排除标准：

1.肝内胆管癌、纤维板层样肝癌、混合型肝细胞癌和混合型胆管细胞癌；

2.既往接受过细胞免疫治疗的患者；

3.研究药物首次用药前4周内参加了或正在参加其他药物/疗法临床试验的患者；

4.研究药物首次用药前4周内进行/接受了大型外科手术或尚未从此手术的副作用中恢复、活疫苗接种、免疫治疗，2周内进行了放疗；

5.患者正在使用免疫抑制剂、或全身激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素），并在入组前2周内仍在继续使用的；

6.过去5年内有肝细胞癌以外其它恶性肿瘤病史，但已治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、早期前列腺癌和宫颈原位癌除外；

7.活动性炎性肠病或消化道溃疡；

8.HIV抗体或梅毒螺旋体抗体检测结果阳性；

9.伴有临床症状且需要对症处理的大量胸水或腹水；

10.活动性肺部疾病(肺炎、阻塞性肺病、哮喘)或有活动性肺结核病史；

11.具有任何无法控制的临床问题,包括但不限于： （1）持续性或活动性(严重)感染； （2）药物控制不良的高血压(血压持续大于150/90mmHg)； （3）控制不佳的糖尿病； （4）心脏疾病(纽约心脏学会定义的III/IV级充血性心力衰竭或心脏传导阻滞) ； （5）首次用药前6个月内出现过如下情况：深静脉血栓或肺栓塞；心肌梗死；严重或不稳定性心律失常或心绞痛；经皮冠状动脉介入治疗、急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术；脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑栓塞；

12.患有血液系统疾病：白血病、淋巴结、骨髓增生异常综合征或骨髓瘤等；

13.除白癜风意外的免疫缺陷性疾病或自身免疫疾病；

14.随机前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如每日咳/咯血2.5ml及以上、消化道出血、有出血危险的食管胃底静脉曲张、出血性胃溃疡或患有脉管炎等。基线期，若大便潜血阳性，可复查。复查后若仍为阳性，需要进行胃镜检查，若胃镜提示重度食管胃底静脉曲张，则不能入组（入组前3个月及以内接受胃镜检查排除此类情况者除外）；

15.具有明显遗传性疾病；

16.曾接受过干细胞移植或器官移植；

17.具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍史者；

18.研究者判断可能会增加参加研究相关的风险、或者可能干扰研究结果的解释的其它重度、急性或慢性医学疾病或实验室检查异常；

19.研究者判断依从性不佳,或有其他情况导致不适合参加本试验的患者。

vNKT细胞vNKT（Variant natural killer T）细胞，同时具有NK细胞和CD8T细胞的重要特征，属于NKT细胞中的一种亚群，详细关于NKT细胞的介绍见文章：

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