咖啡是世界上消费量最大的饮料之一。根据国际咖啡组织的数据，2019/2020年度全球咖啡总消费量约为1.67亿袋60公斤的绿咖啡豆，其中欧洲的消费量最大。此外，由于咖啡的生物活性和令人愉悦的感官特性，自2016年以来，咖啡消费量的增长率增长了2.2%。

在世界范围内，有不同的咖啡冲泡方法，例如，意式浓缩咖啡、过滤咖啡、土耳其清咖啡、摩卡咖啡、法式压滤咖啡和冷萃咖啡，这取决于每个国家固有的文化，地理和社会习惯。咖啡冲泡方法会影响饮料中生物活性化合物的最终含量。

越来越多的研究支持，咖啡是一种健康饮料，研究报道它们具有神经保护、免疫刺激、心脏保护、抗糖尿病和抗炎特性。咖啡因、绿原酸和类黑素等生物活性物质在咖啡的健康益处中发挥重要作用，包括神经保护（降低患阿尔茨海默病和帕金森病的风险）、抗炎活性（降低促炎介质的水平）以及预防癌症和心血管疾病等。除了这些化合物，二萜类也有助于咖啡的抗炎特性。另一方面，咖啡也表现出免疫刺激潜力，这被认为是多糖的功劳。咖啡多糖和类黑素不会在上消化道被消化，因此会被肠道菌群发酵，选择性地刺激有益菌的生长。. 此外，咖啡多糖还显示出降低胆固醇的活性，通过其隔离胆盐和调节肠道菌群的能力影响胆固醇稳态。此外，葫芦巴碱和咖啡酚类化合物具有抗糖尿病特性，有助于降低1型和2型糖尿病的主要病理生理特征，比如炎症和高血糖。

然而，有研究报道，喝咖啡也可能引发健康问题。例如，有报道咖啡因与血压升高有关；此外，高胆固醇血症与二萜类的存在有关，但可以通过选择正确的冲泡方法将其降至最低。咖啡烘培过程中会通过美拉德反应形成一些潜在的有害化合物，比如丙烯酰胺、5-羟甲基呋喃醛、呋喃和晚期糖基化终产物，它们被认为对健康有害。

那么，喝咖啡到底好还是不好？我们来详细聊一聊咖啡中的这些生物活性化合物。

咖啡的健康益处

1、神经保护活性

神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病和帕金森病，可导致认知和/或运动功能的逐渐丧失。阿尔茨海默病的特征在于脑组织中存在不溶性的β-淀粉样蛋白斑块和过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结。帕金森病的主要特征之一是多巴胺能神经元的变性，从而影响多巴胺水平和多巴胺相关的神经传递。据报道，喝咖啡具有神经保护作用，主要归因于咖啡因。

咖啡因

咖啡中的咖啡因浓度主要取决于品种（罗布斯塔咖啡含量较高）、萃取工艺条件（例如咖啡/水的比例）和摄入量。不同咖啡中咖啡因的平均浓度分别是意式浓缩咖啡2.4mg/ml，美式咖啡1.4mg/ml和摩卡咖啡1.7mg/ml。然而，尽管美式咖啡的咖啡因浓度很低，但这种咖啡的平均摄入量通常为125毫升，这使得咖啡因摄入量更高（173.7mg），几乎是意式浓缩咖啡和摩卡咖啡的三倍，它们平均摄入约25-50毫升。

咖啡因的影响程度取决于剂量：低摄入量（50-250 mg咖啡因），相当于1-2杯意式浓缩咖啡或摩卡咖啡和1杯美式咖啡，通常与提高警觉性、学习能力、身体表现和积极影响情绪有关；适量摄入（含250-400 mg咖啡因），相当于3-4杯意式浓缩咖啡或摩卡咖啡和1-2杯美式咖啡，也有类似的效果；相反，高摄入量（咖啡因超过400-800mg），相当于4杯以上的意式浓缩咖啡或摩卡咖啡和3杯以上的美式咖啡，可能会产生负面影响，比如焦虑、失眠、心动过速、心律失常和胃肠道紊乱（比如恶心、呕吐和腹泻），这取决于个人的易感性。

超过这个限度的咖啡摄入量就会被认为是过量的，但这距离潜在的致死剂量咖啡因还很远，据估计，咖啡因的致死剂量是每天10克，这相当于大约90杯意式浓缩咖啡的摄入量。当然，咖啡因的致死剂量也因人而异，取决于年龄、性别、体重和整体健康状况等因素。

咖啡因的生物学效应主要与其对中枢神经系统中表达的腺苷受体（主要是A1和A2A）的拮抗活性有关。通过抑制腺苷的作用，咖啡因会增加多巴胺与其受体的亲和力，从而刺激神经递质的释放，比如去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺。

在过去的几年中，咖啡因已被证明对慢性神经退行性疾病具有预防作用。由于咖啡因的两亲性，它很容易通过血脑屏障进入脑组织，从而预防这些疾病的发生。每天喝3杯含咖啡因的咖啡（约300mg咖啡因）可以降低帕金森病的风险，因为咖啡因会阻断A2腺苷受体，从而刺激多巴胺的释放。

此外，对于阿尔茨海默病，在4-5周的时间里，让阿尔茨海默病转基因小鼠中摄入咖啡因，可通过抑制参与β-淀粉样蛋白肽产生的两种主要酶β-分泌酶和γ-分泌酶的水平，从而显著减少海马中的β-淀粉样蛋白的沉积。此外，咖啡因还可以抑制毒性β-淀粉样蛋白肽Aβ16-22的聚集。

体外实验表明，咖啡在预防Aβ1-40肽和tau蛋白聚集方面的效果要比咖啡因高得多，而这两种蛋白都是阿尔茨海默病的标志。对去咖啡因咖啡的实验也表明，当总固体浓度超过40µg/ml时，Aβ1-40的聚集量会减少，而总固体浓度达到200µg/ml时，tau蛋白的聚集量会减少。因此，除了咖啡因之外，咖啡中的其它化合物也具有神经保护作用。

副黄嘌呤和可可碱是咖啡因的代谢物，具有相似的化学结构，是咖啡因在肝脏细胞色素P450氧化酶系统的作用下去甲基化产生的。这两种代谢物也被认为具有神经保护活性。像咖啡因一样，它的代谢物也可以通过简单扩散穿过血脑屏障，影响中枢神经系统的活动。副黄嘌呤和可可碱对腺苷受体都有相似的亲和力，副黄嘌呤的亲和力大于咖啡因。此外，副黄嘌呤通过刺激莱诺二氏受体，调节神经元内钙水平，在帕金森病相关的多巴胺能神经元中显示出保护作用。

胡芦巴碱

葫芦巴碱是咖啡中存在的另一种生物碱，也有助于咖啡的神经活性。与咖啡因不同，胡芦巴碱热不稳定，在烘焙过程中会部分降解，产生其它生物活性化合物，包括烟酸（维生素B3）。咖啡中的葫芦巴碱含量取决于品种（阿拉比卡咖啡含量更高）和冲泡方法，从每杯意式浓缩咖啡（40ml）35-80mg到每杯美式咖啡（100毫升）19-33mg不等。

据报道，该分子对阿尔茨海默病具有保护作用，可能是由于其与Aβ1-42肽的亲和力高，可抑制其聚集。此外，葫芦巴碱可再生树突和轴突，改善大鼠记忆。葫芦巴碱对痴呆脑神经元网络再生的影响是由肌酸激酶B型神经元所介导的，这种神经元是葫芦巴碱的结合靶点。

烟酸是葫芦巴碱去甲基化的产物，也具有神经保护作用。这种维生素的缺乏会导致NAD+和NADP+的减少，这与一些神经系统病理（包括痴呆和抑郁症）以及与神经退行性疾病相似的症状有关。在体外和体内实验中，烟酰胺通过降低淀粉样蛋白前体蛋白和早老蛋白-1的表达，抑制阿尔茨海默病模型大鼠中Aβ肽的产生。在帕金森病中，烟酰胺可以增加多巴胺的合成，降低多巴胺能神经元的退行性病变。

绿原酸

5-咖啡酰奎宁酸是咖啡中含量最多的绿原酸，是由奎宁酸残基与咖啡酸残基在C5位酯化而成。绿原酸的含量取决于一系列因素，比如咖啡品种（罗布斯塔咖啡含量较高）、烘焙程度（随着烘焙而降低）和冲泡方法。每杯意式浓缩咖啡的绿原酸含量在16-400mg之间，而每杯法式压滤咖啡（150ml）的绿原酸含量在60-420mg之间。

6-咖啡酰奎宁酸能够识别Aβ1−42并与之相互作用，从而阻止其在人神经母细胞瘤细胞系中的聚集及其诱导的神经毒性。奎宁酸酯化发生的位置不影响咖啡酰奎宁酸与Aβ低聚物的相互作用，因此其异构体3-咖啡酰奎宁酸和4-咖啡酰奎宁酸也具有抗淀粉样蛋白沉积的特性。

此外，绿原酸与Aβ低聚物的结合既可以单独发生，也可以在咖啡提取物的存在下发生。低分子量咖啡提取物（<10kDa）比5-咖啡酰奎宁酸更有效，因此，其它低分子量化合物可能会影响观察到的效果。在评估咖啡提取物的生物活性时，由于其复杂性，考虑存在的化合物之间可能的协同作用/拮抗作用非常重要。

尽管咖啡经过烘焙后，绿原酸含量会降低，但深度烘焙咖啡提取物的抗淀粉样蛋白沉积的特性高于轻度烘焙咖啡提取物，因此，烘焙过程可能会形成具有神经保护功能的化合物。例如，苯基林丹是咖啡豆在烘焙过程中形成的，它来自于咖啡酰奎宁酸。在浓度为100µM时，它们是Aβ（99%抑制）和tau蛋白（95%抑制）聚集的有效抑制剂。

除了单咖啡酰奎宁酸，咖啡中还含有二咖啡酰奎宁酸，比如3,4-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸。在阿尔茨海默病的大鼠模型中，二咖啡酰奎宁酸可以改善空间学习和记忆。此外，它能够降低β-淀粉样蛋白诱导的人类神经细胞毒性，提高细胞存活力。二咖啡酰奎宁酸的神经保护作用是由于它们的抗氧化和抗炎特性，它们可以清除自由基，减少脂质过氧化，抑制促炎细胞因子。

类黑素

类黑素是一种高分子量的含氮棕色化合物，是在咖啡豆烘焙过程中，氨基和还原糖通过美拉德反应形成的。据估计，意式浓缩咖啡、摩卡咖啡和过滤咖啡中的类黑素含量分别约为2.2mg/ml、1.7mg/ml和1.8mg/ml。

在类黑素存在的情况下，Aβ1-42肽的聚集比绿原酸存在的情况要低。因此，这些高分子量化合物可能比使用绿原酸具有更高的神经保护作用。同样，高分子量组分也能降低Aβ1−42诱导的神经母细胞瘤细胞的细胞毒性。尽管观察到类黑素具有较高的抗淀粉样蛋白沉积作用，但由于它们的高分子量（>10kDa），无法想象这些化合物可以穿过肠上皮并通过血液到达血脑屏障。

然而，绿原酸要么被吸收，要么与类黑素共价结合，可能在大肠中具有生物可利用性。超过三分之一的绿原酸被吸附到这些高分子量化合物上。在类黑素消化过程中，绿原酸和酚酸（包括阿魏酸、咖啡酸和对香豆酸等羟基肉桂酸）被释放出来。由于类黑素的微生物代谢，形成了3,5-二羟基苯甲酸，对羟基苯乙酸和邻苯三酚，代表了肠道中类黑素发酵产生的过量化合物。

此外，酚类化合物也可由类黑素主链中的聚合结构衍生。绿原酸的代谢取决于多种因素，比如pH值、细菌谱和浓度，因此绿原酸以及类黑素释放的酚酸含量变化巨大。类黑素不被胃肠道吸收，但类黑素消化产生的大量低分子量化合物具有生物可利用性，能够到达血脑屏障。这些分子可能具有神经保护功能。

神经退行性疾病与氧化应激和神经炎症引起的损伤密切相关。因此，咖啡因、绿原酸、类黑素和葫芦巴碱的神经保护作用似乎与其潜在的抗氧化和抗炎活性有关。

2、抗炎活性

炎症是由内源性和/或外源性原因引起的组织损伤所引发的一种复杂生物反应。然而，如果持续存在，这种反应可能诱发组织损伤，并导致许多慢性疾病的发生，比如心血管和癌症以及类风湿关节炎等等，它们是世界范围内死亡和残疾的主要原因。由于活性氧和活性氮的形成，炎症过程与氧化应激密切相关。咖啡化合物，比如咖啡因、绿原酸、二萜类（咖啡醇和咖啡豆醇）和类黑素，具有抗炎活性。

咖啡因

关于咖啡因的抗炎潜力，与两种主要机制有关：磷酸二酯酶抑制和腺苷受体拮抗。在脂多糖（LPS）炎症刺激的人血液中，咖啡因可以通过抑制cAMP磷酸二酯酶来抑制促炎细胞因子TNF-α的产生。在LPS激活的小胶质细胞中，咖啡因可以调节谷氨酸释放水平，这与慢性神经炎症有关。由于腺苷通过A1（抑制）或A2A（促进）受体调节突触前谷氨酸的释放，咖啡因对腺苷受体的拮抗作用使其能够直接阻断这些受体，减少小胶质细胞的炎症反应。

绿原酸

在细胞和动物模型中，5-咖啡酰奎宁酸可通过调节关键转录因子下调促炎细胞因子的表达，比如TNF-α和白细胞介素，对肠道相关炎症具有保护作用。在LPS诱导的大鼠膝关节炎症模型中，口服5-咖啡酰奎宁酸可抑制促炎细胞因子的水平，包括TNF-α和IL-1β，其作用类似于典型的抗炎药布洛芬对类风湿关节炎患者的作用。咖啡酰奎宁酸异构体，包括单咖啡酰奎宁酸和二咖啡酰奎宁酸，在Caco-2细胞模型中分别可以减少50%和90%的促炎IL-8的分泌。

由于绿原酸可提供氢原子，所以可以稳定所有炎症反应所产生的自由基。绿原酸的抗炎活性也与其下调NF-κB的能力有关，NF-κB是炎症的关键调节因子。NF-κB被其抑制蛋白IκBα的磷酸化和降解所激活，这使得NF-κB易位到细胞核以及启动促炎基因的转录。绿原酸可直接结合抑制蛋白，使其稳定，从而阻止NF-κB的激活。

虽然绿原酸在体外模型中显示出抗炎特性，但冲泡咖啡或结合绿原酸的类黑素没有这种活性。这可能是因为咖啡中同时存在具有抗炎（绿原酸）和免疫刺激拮抗活性（多糖）的化合物，这可能掩盖它们的单独作用。然而，由于在体内的情况下，游离酚类化合物的生物利用度发生在小肠，而多糖仅在结肠被降解，因此这些拮抗化合物可能可以沿胃肠道独立发挥其生物活性。

二萜类

关于咖啡中的二萜类，它们的抗炎特性也被广泛研究。咖啡醇和咖啡豆醇在化学结构上不同，咖啡豆醇呋喃环中存在一个额外的双键。这些二萜类普遍存在于阿拉比卡咖啡豆中，在咖啡中主要以脂肪酸酯的形式存在。它们在咖啡中的浓度严重依赖于冲泡技术，煮沸且不过滤的咖啡（比如土耳其咖啡）中含量更高。大约70%的咖啡醇和咖啡豆醇在小肠被吸收。这些二萜类通过下调炎症介质水平而发挥抗炎活性。

LPS激活的巨噬细胞合成前列腺素E2可被二萜类以剂量依赖性的方式所抑制。前列腺素E2的合成是由环氧合酶2所催化的，其基因表达可通过咖啡二萜类抑制NF-κB而受到抑制。咖啡豆醇在抑制前列腺素E2的产生方面比咖啡醇更有效，这可能是由于存在额外的共轭键，有助于其更高的抗氧化和抗炎活性。

类黑素

类黑素也在咖啡的抗炎活性中发挥作用。给大鼠喂食3个月的高脂饮食时，在饮食中加入分子量高于12-14kDa的类黑素，结果发现，TNF-α和IFN-γ等促炎细胞因子浓度降低，而IL-4等抗炎细胞因子浓度增加。促炎细胞因子的减少可能是由于类黑素对NF-κB激活的抑制作用，类似于绿原酸和二萜类。类黑素含有多种功能基团，包括羰基，它们可能与来自关键炎症调节因子的氨基酸反应，从而抑制促炎酶或细胞因子的活性。

类黑素也可以抑制基质金属蛋白酶，这是一类含锌的内肽酶，参与多种炎症过程，包括调节炎症细胞因子活性，预防结直肠癌。这种抑制作用会随着烘培程度的增加而增强。在整个烘培过程中，包括酚类化合物在内的低分子量化合物被结合到类黑素结构中，这些分子可能通过与酶的活性中心建立分子相互作用而有助于类黑素抑制基质金属蛋白酶。由于类黑素不能被消化，它会完整地到达结肠，在结肠中发挥抗炎作用并调节肠道菌群。

3、肠道菌群调节作用

咖啡是膳食纤维的一个天然来源，这是一种不会被人体消化酶所降解的化合物，可以完整地到达结肠。大量摄入咖啡膳食纤维与多种生理和代谢健康呈正相关，它可以调节肠道菌群组成。

多糖和类黑素

咖啡中的可溶性膳食纤维主要包括半乳甘露聚糖和II型阿拉伯半乳聚糖等多糖以及类黑素。咖啡品种（罗布斯塔咖啡中多糖含量较高）、烘焙程度和冲泡方法等因素都会影响咖啡中这些化合物的最终含量和结构。与深度烘焙咖啡相比，轻度烘焙咖啡的膳食纤维含量要低得多。然而，在中度和深度烘培咖啡之间，膳食纤维含量没有显著差异。

咖啡多糖的可发酵性取决于它们的化学结构，即单糖的组成和键的类型。研究表明，肠道细菌对半乳甘露聚糖的利用程度高于阿拉伯半乳聚糖。咖啡半乳甘露聚糖在24 h内的降解率为93%，而阿拉伯半乳聚糖的降解率为84%。

拟杆菌和双歧杆菌对II型阿拉伯半乳聚糖的发酵受到限制，因为这些细菌无法去除阿拉伯糖侧链，从而阻止了β-半乳糖内切酶的切割。相比之下，以其广泛的多糖解聚酶而闻名的拟杆菌-普雷沃氏菌群能够更好地利用咖啡多糖。它们产生的低聚糖可以被有益细菌利用，促进乳酸杆菌和双歧杆菌的选择性增加，并产生大量短链脂肪酸。所产生的短链脂肪酸会降低结肠pH值，影响肠道菌群的组成，因此，那些具有更强的耐酸性的菌群，比如厚壁菌门，将受益。

乙酸通常是咖啡高分子量化合物发酵的主要最终产物，而丁酸和丙酸的含量要低得多。丁酸是结肠细胞的主要能量来源，轻度烘焙咖啡发酵产生的丁酸含量比中度和深度烘焙的咖啡更高。除了作为结肠细胞的能量来源以外，丁酸还可以通过肠-脑神经回路在心血管疾病（比如心肌缺血）中发挥保护作用。丙酸对肠道健康也具有积极作用，可能是由于它的抗炎作用。

至于咖啡中的类黑素，对于中度和重度咖啡饮用者来说，它们每天对可溶性膳食纤维摄入量的贡献分别在0.5克到2克之间。与轻度和深度烘焙相比，中等烘焙咖啡中获得的类黑素可以促进拟杆菌-普氏菌群的更高增长。据报道，分子量大于100 kDa的类黑素比3-10 kDa的类黑素更能促进细菌生长，细菌发酵产生的丁酸含量也更高。

绿原酸

除了咖啡多糖和类黑素，绿原酸也可以调节有益菌群。由于摄入的绿原酸有三分之二不被上胃肠道吸收，它们不被代谢而到达结肠，在那里可以选择性地刺激双歧杆菌和乳酸杆菌的生长和/或活性。

绿原酸可在结肠中水解为咖啡酸和奎宁酸，咖啡酸可作为益生元发挥作用，代谢为二氢咖啡酸和二氢阿魏酸，促进双歧杆菌的生长。然而，咖啡和纯的5-咖啡酰奎宁酸都不影响乳杆菌/肠球菌的生长，这与咖啡多糖的观察结果相反，因此，咖啡化合物对细菌种群的影响是不同的。剩余的咖啡酸也可以被吸收和修饰成硫酸化和葡萄糖醛酸化的代谢物而排泄出去。奎宁酸会被肠道微生物代谢成苯甲酸，然后与甘氨酸结合形成马尿酸随尿液排出体外。

咖啡因

咖啡因与肠道中一些有益菌群的水平正相关，比如拟杆菌-普氏菌-卟啉单胞菌、双歧杆菌、梭菌簇XIVa和普氏栖粪杆菌。

4、免疫刺激活性

免疫系统分为：（1）先天免疫，这是第一道防线，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞，它们对入侵者提供即时反应；（2）获得性免疫，涉及T和B淋巴细胞，它在最初的抗原刺激后需要时间来形成，但可提供长期保护性免疫。T细胞产生的TNF-α、IFN-γ和IL-2等细胞因子具有免疫调节作用，在免疫应答过程中促进免疫细胞的生长发育。咖啡中的一些生物活性物质也具有免疫刺激作用。

多糖

免疫刺激化合物，比如低聚物和多糖，可以触发免疫细胞的激活。咖啡多糖在体外已被证明具有免疫刺激活性。一些结构特征可以影响多糖的免疫刺激潜力。烘焙后，咖啡多糖会发生结构修饰，比如解聚合、去分支、美拉德反应、焦糖化、异构化、氧化、脱羧和聚合，这可能会影响其免疫刺激活性。

咖啡半乳甘露聚糖的免疫刺激潜力与主链甘露糖残基中乙酰基的存在有关，特别是在O-2位置。与深度烘培咖啡相比，轻度烘培咖啡的半乳甘露聚糖能更有效地激活C57BL/6小鼠脾脏的B淋巴细胞和T淋巴细胞，这可能是由于其乙酰化程度更高。所观察到的效果在B淋巴细胞上比在T淋巴细胞上更为明显。

关于咖啡阿拉伯半乳聚糖，其免疫刺激活性依赖于分子量。咖啡中分离出的不同分子量的富含阿拉伯半乳聚糖组分中，只有1-5kDa的组分能够诱导小鼠脾脏B细胞高度活化，其余组分均表现出轻微的刺激作用。此外，该组分还能激活骨髓源性巨噬细胞和树突状细胞。

除了分子量外，末端连接的阿拉伯糖残基的存在也与阿拉伯半乳聚糖的活性有关。此外，从咖啡中分离出的分子量为5-6kDa的阿拉伯半乳聚糖蛋白是TNF-α和IFN-γ促炎细胞因子的良好诱导剂，从而调节先天和获得性免疫反应。

咖啡因

大量体外和体内研究表明，咖啡因也能调节免疫反应。根据摄入剂量的不同，它可以有免疫抑制或免疫刺激作用。当与腺苷受体结合时，咖啡因会阻断腺苷对腺苷环化酶的抑制作用，从而有利于cAMP的产生。除了作为腺苷受体的拮抗剂外，咖啡因还具有其它生化靶点，比如cAMP磷酸二酯酶。当抑制这种酶时，咖啡因也有助于cAMP的积累。高cAMP水平可通过抑制自然杀伤细胞信号通路抑制免疫细胞产生和释放促炎细胞因子。另一方面，低剂量的咖啡因显示出相反的效果，会增加促炎细胞因子的水平，加速急性炎症性肝损伤。

5、抗糖尿病作用

咖啡的化学成分，比如绿原酸、葫芦巴碱和咖啡因，与抗糖尿病作用有关。糖尿病通常与胰岛素抵抗和/或胰腺β-细胞衰竭引起的胰岛素缺乏有关，会导致其它慢性疾病的发生，比如肥胖。肥胖的发生和发展是由多种因素引起的，比如：（1）调节食欲控制和能量代谢的激素（如胰岛素和瘦素）和神经信号通路失调，（2）脂肪组织炎症，（3）肠道菌群组成的改变。轻度慢性炎症和氧化应激被认为是肥胖和糖尿病的标志。

2型糖尿病的进展会导致血液中促炎细胞因子和趋化因子水平升高。2型糖尿病患者的高血糖和血脂异常可触发β-细胞中活性氧的产生，引起氧化应激，导致促炎介质的产生和释放，引起胰岛和外周组织的炎症。这会损害β-细胞的正常功能，减少胰岛素分泌。

葡萄糖摄取是由胰岛素依赖性葡萄糖转运蛋白4 （GLUT4）所介导的，它存在于骨骼肌、心肌和脂肪组织中。胰岛素与细胞膜结合的胰岛素受体结合的功能障碍阻止了葡萄糖通过细胞的扩散。由于咖啡中含有酚类化合物、葫芦巴碱和咖啡因，喝咖啡有助于降低2型糖尿病的主要病理生理特征，比如氧化应激、炎症和高血糖。

绿原酸

咖啡含有具有抗炎和抗氧化特性的生物活性化合物，这对其抗糖尿病和抗肥胖作用至关重要。咖啡酸和绿原酸可以降低高脂饮食诱导小鼠的体重、内脏脂肪量、血浆瘦素和胰岛素水平。这些酚类化合物可抑制脂肪酸合成酶、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶和酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶等参与脂质合成的重要酶。另一方面，它们可增加脂肪酸β-氧化活性，有助于分解和利用脂肪酸作为能量来源。

咖啡酚类化合物还可通过与胰岛素受体结合并触发GLUT4激活来刺激葡萄糖摄取。此外，咖啡绿原酸及其衍生物可以通过抑制内质网膜中的葡萄糖-6-磷酸转位酶1，阻止葡萄糖-6-磷酸水解成葡萄糖，从而避免葡萄糖过量产生并输出到血液中。

α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是膳食碳水化合物消化的关键酶，绿原酸分别以竞争和非竞争的方式抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶，从而减少葡萄糖的肠道吸收。此外，绿原酸还可以降低钠梯度驱动的顶端葡萄糖转运蛋白，该转运蛋白负责肠细胞对葡萄糖的摄取。绿原酸还通过刺激胰岛素分泌而显示出抗糖尿病作用。

咖啡因

咖啡因可通过加速能量消耗来帮助减肥和防止体重增加。这种生物碱可增加食物诱导的生热作用，增强脂质氧化，促进存储脂肪的分解。作为一种腺苷受体拮抗剂，咖啡因会增加肾上腺素的释放，即使在胰岛素存在的情况下也能抑制肌肉对葡萄糖的摄取，损害葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。

大多数关于咖啡因对糖尿病影响的研究都是短期试验，研究咖啡因急性摄入的影响。然而，虽然急性摄入咖啡因可能与糖尿病风险有关，但长期摄入咖啡因可能有助于形成对咖啡因副作用的耐受性。此外，绿原酸和葫芦巴碱的存在可能有助于对抗咖啡因的负面影响。

葫芦巴碱

葫芦巴碱可以降低糖尿病动物的空腹血清胰岛素和血糖水平，提高葡萄糖耐量。葫芦巴碱还可以增加葡萄糖激酶/葡萄糖-6-磷酸酶比率，有利于糖酵解而不是糖异生，并通过降低血清TNF-α水平来降低胰岛素抵抗。因此，葫芦巴碱被认为是一种潜在的抗糖尿病膳食成分。

6、心脏保护作用

心血管疾病，主要是冠心病和中风，是全世界死亡的主要原因，也是造成残疾的一个主要原因。血压异常升高和高胆固醇血症是心血管疾病发生的重要危险因素。

抗高血压作用

在文献中，咖啡的抗高血压效果仍未达成共识，临床试验较少，其设计和方法也各不相同，主要局限于某些人群，这可能会影响其效果的解释。队列研究的剂量-反应荟萃分析发现，咖啡可能适度降低高血压风险，也可能轻微升高高血压风险。急性咖啡摄入与血压升高有关，这主要是由于咖啡因的存在。然而，如果长期摄入咖啡时，这些影响就不存在了，因为定期摄入咖啡会导致对咖啡因的耐受性。

咖啡因

急性咖啡因诱导的升压效应与咖啡因对腺苷受体的拮抗作用有关。由于腺苷受体刺激会引起血管舒张，咖啡因的拮抗作用可能导致血管收缩并增加总外周阻力，也就是影响血液在整个循环系统中流动的阻力大小。此外，由于腺苷受体阻断而导致的肾上腺素水平升高可导致血压和心率升高，从而可能引发心律失常。

关于纯咖啡因和含有等量咖啡因的咖啡对血压的影响的随机对照试验表明，当使用纯咖啡因时，血压升高幅度似乎高出2-3倍，因此，咖啡中的其它化合物可能会部分抵消咖啡因的升压作用。另一种可能性是，咖啡基质中的咖啡因可能不如纯咖啡因那样具有生物可利用性。正如绿原酸所显示的那样，咖啡因也可以被吸附到高分子量的物质上，比如类黑素和多糖，这可以限制其从咖啡基质中释放出来，并影响其生物利用度。

绿原酸

与咖啡因相反，绿原酸可通过刺激内皮细胞一氧化氮的产生来发挥抗高血压作用，从而导致血管舒张和血浆总同型半胱氨酸水平降低。绿原酸还可通过调节肠道菌群和胆汁酸代谢，改善高果糖诱导的小鼠盐敏感性高血压。

连续8周每日按每kg体重摄入300mg的5-咖啡酰奎宁酸后，自发性高血压大鼠血压降低。 然而，这个剂量是非常高的。然而，在较低剂量下，每天每kg体重约30mg，相当于平均5杯咖啡，连续摄入咖啡酰奎宁酸也显示出抗高血压作用。这一剂量可以对应于人类每天摄入的咖啡量，因此绿原酸可能也有助于降低人类的高血压。

事实上，在轻度高血压患者中，连续4周每天按每70kg体重摄入25mg的绿原酸可以降低血压。咖啡中绿原酸与咖啡因的存在可能有助于调节血压，因为绿原酸具有抗高血压活性，而咖啡因可以抵消这种作用。

不含咖啡因的咖啡可能比普通咖啡具有更高的抗高血压活性。然而，脱咖啡因的过程应确保绿原酸不会与咖啡因一起被去除。同样，深度烘焙的咖啡，绿原酸含量下降，咖啡因水平保持不变，可能会导致血压升高。轻度烘焙的咖啡可保存其中的绿原酸。

降胆固醇作用

通过饮食或内源性产生而导致的胆固醇水平过高，也是肥胖、动脉粥样硬化发生的一个重要风险因素，会导致心血管疾病，与高致残率和死亡率相关。调节血液胆固醇水平的最常见策略集中在：（1）减少其在肝脏的合成（比如他汀类药物）；（2）抑制胆固醇转运蛋白（比如依折麦布）；（3）吸附并隔离胆汁酸（比如考来替泊）。

多糖

在体外肠道模型中，咖啡显示出降低胆固醇的生物可接触性的潜力，因为其多糖能够隔离胆汁酸。咖啡多糖还可以通过调节肠道菌群，影响短链脂肪酸的产生和胆汁酸的生物转化，来影响胆固醇稳态。乙酸是胆固醇合成的主要底物，而丙酸可以通过降低肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，抑制肝脏组织中的胆固醇合成。因此，乙酸/丙酸的比值是一个重要的生物标志物，它的降低与血脂和心血管疾病风险降低相关。

短链脂肪酸促进的酸化作用会影响胆盐的溶解度，降低细菌酶7α-去羟化酶将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的能力。初级胆汁酸主要在肝脏中产生，与次级胆汁酸相比，它能降低胆固醇在肠道内的生物可接触性。次级胆汁酸来源于初级胆汁酸的二羟基化反应，这使它们具有更高的疏水性，因此，具有更高的胆固醇增溶作用，这导致胆固醇的生物可接触性增加，导致高胆固醇血症。

初级胆汁酸和次级胆汁酸均可进入肠肝循环，经血流到达肝脏，储存于胆囊，后与内源性合成的胆固醇一起在大餐后排放到肠腔。膳食多糖可能通过其疏水结构与胆汁酸相互作用，增加次级胆汁酸的排出。为了补偿胆汁酸的损失，更多的血清胆固醇被用于初级胆汁酸的从头合成。

胆汁酸池也受到肠道细菌多样性和组成的高度影响。在二羟基化反应之前，在细菌酶胆盐水解酶的作用下，会发生其它肠道变化，比如胆汁酸去结合作用，导致游离胆汁酸在低pH值下沉淀，与结合胆汁酸相比，游离胆汁酸在肠腔内的可溶性较低。因此，它们较少被重吸收，从而导致粪便中游离胆汁酸的排泄量增加。

在双歧杆菌和乳杆菌中，胆盐水解酶活性很常见，因此去结合作用主要发生在这些细菌存在的情况下。这种酶的活性升高会导致血浆低密度脂蛋白胆固醇浓度降低，因为肝脏会招募它作为从头合成胆汁酸的底物。由于咖啡的高分子量化合物可以刺激调节胆汁酸代谢的细菌菌株的生长，这些细菌的增加导致肠道中胆固醇的生物可接触性和血浆中胆固醇的生物利用度降低。

绿原酸

由于绿原酸具有抑制脂肪酶活性的能力，它也可能具有降低胆固醇的潜力。脂肪酶在脂质消化中起着关键作用，因此，抑制它可以降低胆固醇在肠道的溶解度，从而降低其吸收。

咖啡烘焙过程中形成的潜在有害化合物

在咖啡烘培过程中，也会形成一些具有潜在有害影响的化合物，比如丙烯酰胺、5-羟甲基呋喃醛、呋喃和晚期糖基化终产物。

丙烯酰胺

咖啡贡献了丙烯酰胺总摄入量的13-39%，这是由还原糖和游离天冬酰胺之间的美拉德反应产生的。它的形成发生在烘焙的前几分钟，因此在轻度烘培的咖啡中含量较高，烘焙时间的增加会导致丙烯酰胺浓度的降低。丙烯酰胺在类黑素存在的情况下会减少。

作为一种亲电子的α、β-不饱和羰基，丙烯酰胺可以通过迈克尔加成反应与亲质子基团发生反应，比如氨基、羟基和巯基，它们在烘焙咖啡中非常容易获得，可能作为丙烯酰胺的缓解剂。罗布斯塔咖啡中丙烯酰胺的含量更高，因为天冬酰胺的含量更高。咖啡制备过程也会影响丙烯酰胺的含量，意式浓缩咖啡比土耳其咖啡要低，因为咖啡和水的接触时间对丙烯酰胺的提取有很大影响。

丙烯酰胺被认为具有神经毒性和潜在致癌性，一旦被吸收，它与谷胱甘肽结合并转化为硫醚氨酸，比如N-乙酰-S-（3-氨基-3-氧丙基）-半胱氨酸（AAMA），或代谢为具有化学反应性和遗传毒性的环氧丙酰胺并转化为N-(R,S)-乙酰-S-（3-氨基-2-羟乙基-3-氧丙基）-半胱氨酸（GAMA）。然而，喝咖啡与致癌作用没有关系，因为咖啡中丙烯酰胺的含量比该化合物导致有害作用的最低剂量水平要低约2.7万倍。

羟甲基呋喃醛

5-羟甲基呋喃醛是通过美拉德反应和/或糖的直接脱水（焦糖化）所形成的。它在烘焙咖啡中的含量在每公斤300-1900mg之间。羟甲基呋喃醛极易溶于水，其在冲泡咖啡中的含量取决于咖啡豆的品种（罗布斯塔咖啡的含量更高）、烘焙时间和温度以及冲泡方法。其浓度在烘培的前几分钟（8min）内迅速上升，在高温（240℃）下达到最大浓度（642mg/kg），随后逐渐下降，直至烘培结束（25min）。在延长烘培的条件下，羟甲基呋喃醛可转化为5-羟甲基-2-呋喃酸。对于冲泡工艺来说，羟甲基呋喃醛含量会随咖啡/水比例的增加而增加。

咖啡是饮食中羟甲基呋喃醛暴露的最重要来源，挪威和西班牙人群中，中度咖啡爱好者的摄入量估计为5.56毫克/天，重度爱好者摄入量估计为8.57毫克/天。意式浓缩咖啡（40ml）中的羟甲基呋喃醛含量在2.04-45.72毫克/杯之间。

羟甲基呋喃醛可在肾脏中被氧化为5-羟甲基-2-呋喃酸，并通过尿液排出体外。然而，羟甲基呋喃醛也可以被生物活化成5-磺基甲基呋喃醛，这是一种反应性更强的亲电子体。体外研究证明，5-磺基甲基呋喃醛可诱导基因毒性作用，与DNA或蛋白质形成加合物。5-磺基甲基呋喃醛的形成是由磺基转移酶催化的，发生在胃肠道和肝脏。

与可被肾脏清除的5-羟甲基-2-呋喃酸相反，5-磺基甲基呋喃醛具有肾毒性作用，但5-羟甲基呋喃醛向5-磺基甲基呋喃醛的转化非常低。据报道，5-羟甲基呋喃醛在啮齿动物中的口服半致死剂量值约为每kg体重1500-2000mg。由于咖啡中5-羟甲基呋喃醛的含量远低于这一剂量，不存在健康风险。

呋喃

呋喃是另一种美拉德反应产物，它存在于咖啡的可挥发性部分中，由其前体蔗糖、葡萄糖、亚油酸和亚麻酸高温分解形成。呋喃被归类为“可能对人类致癌”（2B类致癌物），因为它可以转化为顺式-2-丁烯-1,4-二醇（BDA），一种能够与DNA和蛋白质发生反应的代谢物，对肝细胞具有急性毒性。

烘培咖啡中呋喃的浓度取决于品种（罗布斯塔咖啡较高）和烘培条件，从轻度烘培到深度烘培，呋喃水平分别从1722µg/kg增加到5697µg/kg。由于呋喃的高挥发性，其浓度在从烘培过程到最终即饮饮料的几个步骤中下降，主要受冲泡方法的影响。意式浓缩咖啡中呋喃的浓度最高（每60毫升杯2.6-8.8微克），特别是密封在胶囊中的那种，因为它们可以防止呋喃的挥发。相比之下，即溶咖啡中的呋喃浓度较低，每60mL杯0.7-2.1µg。咖啡暴露在空气中的时间越长，杯中呋喃的蒸发损失就越高。例如，当萃取后的咖啡静置一段时间，呋喃从0.2µg/mL降至0.004µg/mL。

国家呋喃研究委员会确定呋喃的无明显损害作用水平为每天每kg体重2mg，可接受的每日摄入量估计为每天每kg体重2µg，这比估计的每日最大呋喃摄入量高出约4倍。尽管咖啡是成年人从饮食中接触呋喃的最高来源（43-79%），但它被认为对人类健康的风险很低。

晚期糖基化终产物

晚期糖基化终产物是一大类与氧化应激和炎症有关的化合物，会导致心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等慢性疾病。它们可以是内源性的，比如糖尿病患者的高血糖所产生，也可以是外源性的，比如食物和饮料中存在，它们在结构和功能上都与内源性产生的不同。

它们是在美拉德反应的后期形成的，通常与食物中的大分子结合在一起，比如蛋白质或高分子量化合物。反应早期产生的阿马多里产物被降解，产生3-脱氧葡萄糖酮醛、乙二醛和甲基乙二醛等邻二羰基化合物。在反应的最后阶段，这些化合物与游离氨基酸、多肽和蛋白质的亲核原子反应，主要是与赖氨酸和精氨酸的侧链反应。因此，这些活性二羰基化合物是晚期糖基化终产物形成的关键前体。

N-羧甲基赖氨酸（CML）、N-羧乙基赖氨酸（CEL）、N-果糖赖氨酸（FL）、吡咯素和戊糖素是咖啡中主要的晚期糖基化终产物。N-羧甲基赖氨酸是最具特征的晚期糖基化终产物之一，经常被用作食品中晚期糖基化终产物形成的标志物。这些晚期糖基化终产物的含量与烘培程度有关，从轻度烘培到中度烘培显著增加，从中度烘培到深度烘培显著降低。

人类每日N-羧甲基赖氨酸摄入量在每kg体重34至252微克之间，咖啡的贡献非常弱，因为它的晚期糖基化终产物含量几乎可以忽略不计。据报道，每kg干咖啡豆中的N-羧甲基赖氨酸的浓度才有从0到10µg，甚至从7.56到38.13µg。

这些化合物的生物利用度有限，因为它们只能以游离形式或作为小肽的一部分被吸收。未被吸收的晚期糖基化终产物将作为肠道细菌的底物，被用作能量、碳源和/或氮源。据报道，N-果糖赖氨酸具有最高的可降解性，其次是N-羧甲基酪氨酸，吡咯素更低。饮食中的N-羧甲基赖氨酸部分生物可利用，大量聚集在肾脏、回肠、结肠和肺等组织中，一部分从尿液中排出，另一部分从粪便中排出。

微生物降解N-羧甲基赖氨酸的主要最终产物为乙酸和丙酸，而N-果糖赖氨酸发酵主要产生丁酸。吡咯素不能被代谢，通过尿液排出体外。通过咖啡摄入的约60%的游离戊糖素会通过尿液排出。

在模拟的生理条件下，咖啡类黑素可以在2小时内清除超过40%的二羰基化合物。除了在肠道有效结合这些化合物外，类黑素还会在结肠中和肠道菌群一起发挥进一步的清除活性。 类黑素对乙二醛和甲基乙二醛的捕获能力主要归因于与其结合的酚类化合物，主要是绿原酸和咖啡酸。此外，绿原酸可以与蛋白质相互作用，形成非共价键或共价键，从而与二羰基化合物竞争活性蛋白位点。因此，绿原酸及其衍生物能够减少晚期糖基化终产物的形成，其抗糖基化活性与其抗氧化和螯合特性有关。

总之，咖啡烘焙过程中产生的潜在有害化合物，比如丙烯酰胺、羟甲基呋喃醛、呋喃和晚期糖基化终产物，其浓度远远低于食品安全当局确定的可导致有害作用的最低剂量水平，因此，喝咖啡不会导致健康风险。

总结

咖啡以其神经保护、抗炎、肠道菌群调节、免疫刺激、抗糖尿病和心脏保护特性而闻名：

在神经活性方面，主要与咖啡中的咖啡因和葫芦巴碱有关，它们分别拮抗腺苷受体的活性和抑制β-淀粉样蛋白的聚集；

咖啡因和其它咖啡化合物，比如绿原酸、二萜类和类黑素，可以通过下调炎症介质发挥抗炎作用；

咖啡中的高分子量化合物，比如阿拉伯半乳聚糖和半乳甘露聚糖等多糖、类黑素及其结合的绿原酸，可达到结肠，通过选择性地刺激有益细菌的生长和/或活性，发挥益生元作用；

咖啡酚类化合物可以减少葡萄糖的摄取，发挥抗糖尿病的潜力；

咖啡多糖可通过促进胆汁酸的隔离而发挥降胆固醇的作用；

咖啡化合物的免疫刺激活性主要归因于其多糖及其结构特征，比如乙酰化程度。

咖啡化合物的多靶点生物活性特性强化了咖啡作为功能性食品饮料的地位。然而，在咖啡烘培过程中也会形成一些潜在的有害化合物并存在于咖啡中，包括丙烯酰胺、羟甲基呋喃醛、呋喃和晚期糖基化终产物。咖啡作为人类日常健康饮食习惯的一部分，这种健康和有害化合物之间的平衡，就形成了一个咖啡悖论。但是，不用担心，咖啡中的这些有害化合物含量极低，远远低于可导致有害作用的最低剂量水平，因此，喝咖啡不会产生毒性。爱好咖啡的朋友们，可以放心地喝起来，当然，那些添加了植脂末和糖的咖啡就不要考虑了。

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参考资料：

Machado, F., et al. (2023). Mechanisms of action of coffee bioactive compounds – a key to unveil the coffee paradox. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 1–23. https://doi.org/10.1080/10408398.2023.2221734