由于恶性肿瘤的本质是人体细胞基因突变导致的恶性增殖，所以绝大部分肿瘤都能找到基因突变的问题，也就是没有驱动基因突变怎么可能发生肿瘤呢？找到了基因突变则是开始寻找相应的靶向药。有些基因突变则是一直没有靶向药，它们就像是一直站在哪里但是我们没有办法，KRAS基因就是这种坏蛋的代表。最近KRAS基因的G12C突变获得了突变，有了相应的靶向药，癌度这边也有新药的临床试验可以申请免费使用。
KRAS基因在人体多种类型的肿瘤都会发生突变，KRAS基因可以发生多种突变类型，G12C突变占到所有KRAS基因突变非小细胞肺癌的13%，还有4%的非小细胞肺癌会出现KRAS基因的G12D突变，尽管是一个字母的差别，照搬使用G12C的靶向药是不管用的，目前针对KRAS基因G12D尚无任何的药物获批。在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员Kathryn C. Arbour报道了一项人体临床试验数据，Zoldonrasib（代号RMC-9805）治疗KRAS基因G12D突变肺癌有了非常好的疗效数据。
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1、Zoldonrasib治疗KRAS基因G12D突变晚期肺癌一般来说，如果基因检测发现是KRAS基因G12D突变，则晚期非小细胞肺癌就会放弃靶向药治疗思路，而是接受化疗和免疫检查点抑制剂治疗，但是通常没办法从这种治疗里获益，或者不能长期获益，这就导致患者的预后并不理想。
与传统KRAS基因的G12C靶向药物不同，Zoldonrasib直接攻击KRAS的“活跃状态”，相当于在癌细胞'工作现场'进行阻断，使其更难产生耐药性。这是因为抑制的就是活性构象，癌细胞没办法通过增强上游信号传导来规避药物的阻断。
在这次AACR年会上报道的是一期人体临床试验，招募了211名KRAS基因G12D突变的实体瘤患者，这些患者至少使用了一种以上的系统治疗，其中90名患者接受了二期推荐剂量（每日1200毫克）的治疗，没有观察到4级或5级治疗相关不良事件。
尽管其他的RAS靶向药会观察到皮疹、黏膜炎和转氨酶升高等毒性反应，但是Zoldonrasib没有观察到这些不良反应，该药在所有剂量水平下有具有良好的耐受性，包括二期临床试验将会使用的1200毫克剂量。Zoldonrasib最为常见的不良反应是恶心、腹泻和疲劳，但是这些不良反应通常程度较低，可以通过支持性药物轻松控制。
Zoldonrasib治疗KRAS基因G12D肺癌的疗效数据
如上面的图示，疗效分析纳入了18名在数据截止前至少8周入组的晚期非小细胞肺癌患者，61%的患者获得了客观缓解，也就是可评估的肿瘤病灶至少缩小30%以上。疾病控制率达到了89%，只有11%的患者病灶增大超过20%属于病情进展。而以往的标准化疗药物多西他赛，治疗的应答率大概为10%至15%，所以我们可以看出明显的差别。
2、期待Zoldonrasib的临床试验，不会等太久细心的读者会注意到Zoldonrasib的一期临床试验招募了200多名实体瘤患者，目前公布的是晚期肺癌的数据，相信其他恶性肿瘤的临床治疗数据也会公布。而且这款药很快开展二期临床试验，从治疗的范围来说也估计很快在中国开展人体临床试验，很多类似治疗机制的药物也会可能出现，所以对应KRAS基因的G12D突变我们可以说即将有了解决办法。
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参考文献：
https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/oral-investigational-agent-zoldonrasib-elicits-objective-responses-in-patients-with-kras-g12d-mutated-lung-cancer/