引言

当晚期癌症患者耗尽了所有标准治疗方案，面对不断进展的疾病，他们还能走向何方？随着基因组学的发展，通过基因检测寻找肿瘤的分子靶点，进而尝试尚未获批用于该癌种的靶向药物或免疫药物，成为了许多患者和医生的“最后一根稻草”。这种跨越获批适应症的用药方式被称为“超适应症”用药（off-label use）。然而，由于缺乏系统性的数据追踪，这种孤注一掷的尝试究竟是带来了切实的生存获益，还是仅仅增加了无效的医疗花费与严重的毒副作用？

为了回答这一兼具临床价值与伦理挑战的问题，4月15日，《Nature》的研究报道“Prospective evaluation of genomics-guided off-label treatment”，这项依托于药物重新发现协议（DRUP）的全国性前瞻性临床试验，以前所未有的规模和严谨的结构，向我们全景展示了基于基因组学指导的超适应症抗癌治疗的真实世界图景。这不仅是对现有精准医疗模式的一次深刻审视，更是对未来抗癌药物开发与监管路径的重新思考。

在肿瘤学的发展历程中，一款新药的研发往往伴随着高昂的成本与极高的失败率。然而，随着对肿瘤分子机制理解的深入，人们发现不同组织来源的肿瘤可能共享着相同的驱动基因变异。这种分子层面的相似性，为现有药物的“老药新用”提供了强有力的生物学逻辑。

历史上并不乏通过靶点共享获得成功的经典案例。最初被开发用于治疗慢性髓系白血病的伊马替尼（imatinib），后来在携带KIT基因突变的胃肠道间质瘤中展现出了惊人的疗效。另一个为人熟知的例子是靶向HER2的曲妥珠单抗（trastuzumab）。该药物于一九九八年首次获批用于治疗乳腺癌，但直到十二年后的二零一零年，才被批准用于HER2阳性的胃癌或胃食管交界处癌。

这种基于生物学逻辑的推断，促使医生和患者在面对无药可医的绝境时，倾向于选择那些已经在其他癌种中证明了安全性与有效性的已获批药物，而不是去尝试风险未知的早期实验性药物。然而，诱惑背后潜藏着巨大的隐患。不同于严格对照的临床试验，日常医疗实践中的超适应症用药往往处于缺乏监管与数据追踪的灰色地带。这不仅导致了医疗资源的不均衡分配，更使得整个医疗界无法从这些分散的用药经验中汲取系统性的认知。如果一种超适应症尝试是无效的，缺乏数据共享意味着无数患者可能会重复这种无益的治疗，白白承受药物的毒副作用。如何在追求潜在临床获益与保护患者免受无效伤害之间寻找平衡，成为了精准医疗时代亟待解决的核心课题。

为了打破这种无序状态，研究人员巧妙地设计了药物重新发现协议（DRUP）这一平台型临床试验框架。该框架的核心目的在于，为那些耗尽标准疗法、但携带有可靶向基因变异的晚期实体瘤患者提供超适应症药物，同时系统性地收集疗效与安全性数据。

DRUP框架的设计展现了极强的灵活性与严谨性。试验中设置了平行的多个队列，每一个队列由“特定分子靶点”、“特定的研究药物”以及“特定的肿瘤类型”或“不限癌种（tumour-agnostic）”这三个维度共同定义。为了在控制风险的同时快速捕捉有效的治疗信号，研究人员采用了阶段性的评估策略。

在第一阶段，每个队列仅招募八名患者。如果这8人中至少有1人获得了临床获益，那么该队列将无缝扩展至第二阶段，额外招募十六名患者。临床获益的定义非常明确：经确认的完全缓解、部分缓解，或者持续至少十六周的疾病稳定。当一个队列在第二阶段的24名患者中，有至少5人实现了临床获益，该队列便被认定为取得了成功。在此基础上，试验还可以开启第三阶段的扩展队列，以在更大规模的患者群体中确认疗效，并为未来的适应症扩展或医保报销提供坚实的证据支持。

在这份详尽的报告中，研究人员汇总了从2016年7月至2024年5月期间，共计

当我们剥开庞大的数据外衣，直视这些晚期患者的生存获益时，结果呈现出一种复杂的多面性。在所有接受第一和第二阶段治疗的可评估患者中，临床获益率为

面对这些数字，我们应当如何解读？客观地说，对于整体人群而言，15.7%的客观缓解率和三个半月的中位无进展生存期显得相对适中，并没有展现出许多人对于“精准靶向”所抱有的奇迹般的幻想。然而，考虑到这些患者在入组前已经穷尽了所有标准疗法，甚至有近三成的患者之前接受过四线以上的系统性治疗，能够在这群极度晚期、肿瘤负荷极高的患者中抢夺出哪怕数月的平稳期，依然具有不可忽视的临床价值。

研究数据进一步揭示了影响治疗成败的关键基线特征。那些在入组前接受过较少治疗线数、基线乳酸脱氢酶（LDH）水平较低、且肿瘤负荷较小的患者，获得临床获益和客观缓解的概率显著更高。这一发现提醒我们，精准医疗或许需要更为前置的干预策略，而不是仅仅作为无计可施时的最后手段。

如果我们跳出平均数的局限，去审视那些在治疗中获得巨大收益的“超级响应者（exceptional responders）”，精准医疗的魅力便跃然纸上。研究人员将确认的完全缓解或无进展生存期超过两年的患者定义为超级响应者。在具备至少两年随访数据的958名患者中，有当分子靶点与药物实现完美契合时，即使是极度难治的癌症，依然有可能被彻底改写命运。

在肿瘤基因组学发展的初期，一个极具吸引力的观点是：只要找到了特定的驱动基因突变，不论这种突变发生在肺部、肠道还是乳腺，使用同一种靶向药物都能取得相同的疗效。这便是“不限癌种（tumour-agnostic）”治疗理念的基石。然而，随着数据的积累，研究人员逐渐意识到，肿瘤所处的组织微环境和细胞谱系对其响应药物的方式有着深远的影响。

最著名的反例莫过于BRAF抑制剂。虽然这类药物在携带BRAF V600E突变的黑色素瘤中展现出了极高的缓解率，但当它们作为单药应用于携带完全相同突变的结直肠癌患者时，疗效却大打折扣。这是因为结直肠癌细胞会通过激活EGFR通路来产生适应性耐药。

在本次DRUP试验的庞大数据库中，研究人员专门针对这一问题进行了深入的统计分析。在排除了靶点分布的干扰后，他们对不同癌种在特定药物-靶点组合下的临床获益率进行了似然比检验。数据表明，在17个样本量足够大的药物-靶点亚组中，有

例如，在携带MET基因扩增并接受克唑替尼（crizotinib）治疗的患者中，肺癌患者的临床获益显著优于其他癌种。同样地，在使用PARP抑制剂的两个亚组中，前列腺癌患者的预后明显更好；而在接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗的高肿瘤突变负荷患者中，结直肠癌的疗效则逊于其他类型的肿瘤。

这些强有力的数据提醒我们，脱离了组织背景去盲目推崇“唯基因论”是存在风险的。尽管“不限癌种”的药物审批正在增加，但忽视肿瘤的组织起源仍然为时过早。在预测药物疗效时，我们必须构建一个多维度的坐标系，将基因突变、组织谱系以及肿瘤微环境等因素综合考量。

评价一种医疗手段，不仅要看它能带来多少希望，更要看它可能造成多少伤害。在这个极度脆弱的晚期癌症群体中，超适应症用药的毒副作用是一个无法回避的现实。

数据显示，在开始治疗的1610名患者中，有

正是基于这样的考量，将超适应症用药纳入类似于DRUP这样的系统性评估框架才显得尤为重要。它不仅能让患者获得正规的治疗机会，还能在早期识别出无效或高毒性的治疗方案，从而将负面结果公之于众，避免后人重蹈覆辙。例如，针对CDK4/6通路异常使用单药抑制剂的多个队列，虽然最初吸引了大量医生和患者的关注，但试验结果却显示其疗效十分有限。这些“阴性”数据的公布，其价值丝毫不亚于阳性结果。

与此同时，研究也暴露出当前机制在推动药物可及性方面所面临的监管壁垒。尽管在试验中有多达十四个队列达到了第二阶段的成功标准（即二十四人中有五人以上获益），但最终仅有一个队列（MSI-H肿瘤使用纳武利尤单抗）成功完成了第三阶段的扩展，并最终促成了该适应症在荷兰全国范围内的医保报销。

为什么从试验成功到改变临床实践的道路如此艰难？研究人员在分析中指出了两个关键痛点。其一，是评价标准的脱节。试验第二阶段所设定的“二十四人中五人获益（包含十六周疾病稳定）”的门槛，在当前的监管标准看来过于宽松。事后分析显示，在那些维持了十六周疾病稳定的患者中，只有大约一半的人能够将稳定状态维持到24周。对于卫生技术评估机构而言，短期的疾病稳定不足以支撑高昂的医保支付，他们更看重的是长期无进展生存期和高比例的客观缓解。其二，是商业利益与专利周期的现实阻碍。当一个有潜力的队列完成漫长的试验周期时，相关药物往往已经面临专利到期或激烈的市场竞争，制药企业失去了进一步投资支持扩大的动力。

这项涵盖1600多名患者、横跨8年时间的宏大研究，为我们勾勒出了一幅真实而复杂的精准医疗画卷。它打破了我们对于基因测序可以包治百病的浪漫幻想，揭示了在复杂多变的肿瘤生物学面前，单靶点匹配策略的局限性。总体适中的有效率、组织来源的深刻影响以及不容忽视的毒副作用，都在警示我们：超适应症用药绝不能成为临床上的脱缰野马。

然而，我们同样不能忽视那些在绝境中重获生机的7%的超级响应者，以及那些通过这一框架首次获得有效治疗的罕见癌症患者。正是这些真实存在的光芒，证明了基于基因组学的精准靶向治疗蕴含着深远的潜力。

面对未来，研究的数据与经验为我们指明了方向。一方面，我们需要建立更加精细和多维的生物标志物评价体系，将高可信度的靶点、肿瘤的组织背景以及患者的既往治疗史综合起来进行考量。另一方面，超适应症的尝试必须被限制在能够系统收集数据、监控风险的框架内。我们期待看到更多跨国的协作网络建立起来，通过共享数据与统一终点，在药物的商业生命周期内加速验证那些真正有潜力的治疗方案。

在抗击癌症的漫长征途中，精准医疗依然是一艘正在校准航向的巨轮。对于超适应症用药，我们需要保留探索的勇气，但更需要用理性的数据和严谨的框架为其套上安全的缰绳。只有这样，我们才能最大程度地挖掘科学赋予的希望，同时守护住不伤害患者的医学底线。

参考文献

Verkerk K, Spiekman AC, Haj Mohammad SF, Verbeek FAJ, Timmer H, van Maren MA, Zeverijn LJ, Geurts BS, van der Noort V, Roepman P, Jansen AML, de Leng WWJ, Gelderblom H, Verheul HMW, Voest EE; DRUP Trial Investigators. Prospective evaluation of genomics-guided off-label treatment. Nature. 2026 Apr 15. doi: 10.1038/s41586-026-10405-x. Epub ahead of print. PMID: 41986720.

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