编者按：我国慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约7500万，占全球疾病负担三分之一[1,2]。功能性治愈作为国内外指南公认的“临床治愈”标准[3-5]，其临床需求远未满足。8月24日，全球慢乙肝治疗迎来历史性突破——反义寡核苷酸（ASO）药物Bepirovirsen在日本率先获批上市，成为首个以功能性治愈为适应症的慢乙肝新药，标志着有限疗程治愈从理论走向临床实践，其循证支撑正是覆盖29国、纳入1838例受试者的确证性Ⅲ期B-Well 1、2研究，其结果在国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）重磅发布[6]。

9月4日，在新加坡亚洲肝病学峰会（AHS）暨HBV治愈科学会议上，南方医科大学南方医院侯金林教授作为通讯作者在NEJM上发表B-Well全球研究结果后，首次披露了该研究的中国人群数据[7]。现场与会专家对Bepirovirsen的疗效数据反响热烈，多次以“卓越”“里程碑式”等评价称赞这一突破性进展，认为其为中国慢乙肝患者带来了切实可及的治愈希望。该项分析显示，Bepirovirsen在中国经治病毒学抑制人群中的疗效趋势与安全性特征与全球整体一致，其中基线100 IU/mL＜HBsAg≤200 IU/mL的人群表现出更优的获益信号，功能性治愈率高达61%。这不仅首次全面揭示了该方案在国人中的疗效与安全性特征，更以强有力的“中国证据”，为亚洲乃至全球的慢乙肝功能性治愈增添了重磅砝码。

专家说

Bepirovirsen作为里程碑式药物，有望重塑中外慢乙肝治疗格局，开启乙肝功能性治愈新时代。本研究中国亚组受试者占全球近30%，为我国7500万慢乙肝感染者带来全新希望。

B-Well 1和B-Well 2为两项重复设计的全球多中心、双盲Ⅲ期临床试验，纳入接受NA治疗后病毒学获得抑制（HBV DNA＜90 IU/mL）且HBsAg＞100 IU/mL且≤3000 IU/mL的非肝硬化慢性HBV感染成年患者，按2:1比例随机接受Bepirovirsen 300 mg或安慰剂治疗，每周一次（在第4天与第11天各予额外1次负荷剂量），共24周。研究主要终点为所有受试者第72周的功能性治愈应答率，定义为停用所有HBV治疗24周后HBsAg未检出（定性检测阴性，＜0.05 IU/mL）且HBV DNA低于定量检测下限（＜20 IU/mL或检测不到目标序列）。关键次要终点包括基线HBsAg≤1000 IU/mL患者的功能性治愈应答率。

图1. B-Well研究设计

两项全球Ⅲ期试验的完整分析集包括B-Well 1中653例Bepirovirsen受试者和328例安慰剂受试者，以及B-Well 2中571例Bepirovirsen受试者和286例安慰剂受试者（图1）；纳入本次B-Well Ⅲ期试验中国亚群分析[7]的受试者，接受Bepirovirsen治疗者285例，接受安慰剂治疗者132例，分别占全球人群23%与21%[7]。

中国亚组人群的基线特征在B-Well 1与B-Well两项试验中未见明显差异，其中Bepirovirsen组平均年龄41.6岁，男性占71%，HBeAg阳性占12%；64%受试者基线HBsAg≤1000 IU/mL，36%受试者基线HBsAg＞1000-3000 IU/mL；仅7%受试者基线ALT高于正常值上限（表1）。

表1. 患者基线特征

中国亚组数据证实，在基线HBsAg≤3000 IU/mL的患者中（主要终点），治疗组功能性治愈率为24%（67/283；95%CI：19.1,29.0）；在基线HBsAg≤1000 IU/mL的患者中（次要终点），功能性治愈率跃升至35%（63/181；95%CI：28.2,42.0），并观察到基线HBsAg水平与Bepirovirsen治疗获益存在关联（图2），而安慰剂组功能性治愈率为0%。

图2. 第72周中国亚组按基线HBsAg分层的功能治愈率

在中国慢乙肝患者中，功能性治愈的希望究竟能攀升多高？35%、44%、61%直观展现了Bepirovirsen在中国慢乙肝特定人群中的更优功能性治愈潜力。

35%

基线HBsAg≤1000 IU/mL人群功能性治愈率

在此类中国受试者中，Bepirovirsen组功能性治愈率达到35%（95%CI：28.2, 42.0）。对于已经NA治疗获得病毒学抑制、但HBsAg仍处于中等水平（≤1000 IU/mL）的慢乙肝患者，过去往往只能长期甚至终身服药，而24周Bepirovirsen有限疗程可带来超过三分之一的治愈机会。这意味着大量既往被排除在“治愈临床试验”门槛外的患者，如今有了明确的获益预期，临床医生可以更有信心地向这部分患者推荐该方案。

44%

基线HBsAg≤500 IU/mL人群功能性治愈率

当基线HBsAg进一步降至≤500 IU/mL 时，中国亚组功能性治愈率提升至44%（95%CI：34.9, 53.0），接近一半可实现功能性治愈，这为临床筛选“更优获益人群”提供了精准化指标。临床医生可据此与患者共同制定更具个体化的治疗目标。如果患者基线HBsAg已降至该范围，则有限疗程治愈的可能性显著增加，患者也更愿意为此投入短期治疗。

61%

基线HBsAg≤200 IU/mL人群功能性治愈率

在基线HBsAg≤200 IU/mL的中国受试者中，功能性治愈率进一步达到61%（95%CI：38.6, 74.5）。这是最为振奋人心的数据，超过六成的此类患者在接受24周Bepirovirsen治疗后实现功能性治愈，意味着这部分既往被认为“接近临床治愈”的患者，借助有限疗程的Bepirovirsen治疗，治愈机会大幅提升。对于长期背负乙肝标签、担忧肝硬化肝癌风险的患者而言，这不仅是数值上的提高，更是心理负担的缓解和生活质量的实质改善。

在各HBsAg水平亚组中，接受Bepirovirsen治疗的患者功能性治愈率均显著高于安慰剂组，且该研究纳入人群基线HBsAg均＞100 IU/mL，在此受试人群范围内，观察到基线HBsAg水平与治疗获益存在关联。这向临床传递了一个明确信号：临床开展治疗评估时，需要把基线HBsAg作为重要参考指标，做好“早筛早评”，把握合适的治疗介入时机。

中国亚群中的安全性特征与B-Well 1和B-Well 2全球人群相似。治疗期间不良事件见表2。

表2. 第1-72周的不良事件

39%的Bepirovirsen受试者出现ALT≥3×ULN（安慰剂＜1%），12%的Bepirovirsen受试者出现ALT≥10×ULN（安慰剂为0）。ALT升高是一过性的，通常发生于第5-10周，并与HBsAg下降相关；所有病例均被判定为不符合药物性肝损伤标准。血小板下降至＜100×109/L发生在14%的Bepirovirsen受试者中（安慰剂为0%），未发生归因于Bepirovirsen的临床显著出血事件。

肾功能方面，观察到eGFR在治疗期间下降，并在治疗完成或暂停后恢复；10%的Bepirovirsen受试者在访视时出现过eGFR较基线下降＞30%（安慰剂＜1%），具有临床意义的估算肾小球滤过率（eGFR）下降，未伴随其他肾损伤标志物异常。定期监测实验室异常并暂停Bepirovirsen给药是减轻临床显著不良事件发展的有效策略。

本次大会公布的B-Well中国亚组数据首次在大规模、严格设计的全球Ⅲ期框架内，证实了Bepirovirsen在中国患者中的疗效趋势与全球总体人群一致。35%、44%、61%，这不断攀升的数字是Bepirovirsen在中国慢乙肝患者中书写的“治愈答卷”，更是无数患者从“终身服药”走向“有限疗程治愈”的希望阶梯。

对于NA经治实现病毒学抑制的中国慢性HBV感染者，6个月每周一次皮下注射的有限疗程，无需终身服药，便可为合适的患者打开功能性治愈的大门。与此同时，中国亚组安全性数据与全球一致，这意味着Bepirovirsen不仅疗效确切，其安全性也在临床可管控范围内，真正做到了“疗效与安全并重”。

对临床实践而言，这意味着未来我们可能不再仅以“长期病毒抑制”为目标，而是可以在“有限疗程实现功能性治愈”——这既是治疗范式的重大转变，也是患者翘首以盼的终点。随着该药物已在日本率先获批上市，中国亚组数据的公布无疑为其在国内的审评与临床应用注入了强劲的“中国信心”，广大患者翘首以盼的治愈希望正加速照进现实。

参考文献

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