⚕️ 为什么说乳腺癌的治疗迎来了一次“大换血”？

提到乳腺癌，很多朋友会联想到手术、放化疗。虽然传统的治疗手段一直在进步，但总有一些“硬骨头”难以攻克，其中最让医生和患者头疼的就是三阴性乳腺癌（TNBC） 。

它之所以难缠，是因为它缺乏雌激素、孕激素受体以及HER2蛋白的表达，导致许多靶向药都无从下手，治疗选择有限，复发率也更高 。

但现在，情况正在发生根本性的变化。一种新的力量——免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），正在为TNBC患者带来前所未有的希望。这就像我们唤醒了体内沉睡已久的“免疫警察”，让它们重新拥有了识别和清除癌细胞的能力 。

今天，我们就来聊聊，这场免疫治疗的浪潮是如何席卷乳腺癌领域的，以及我们应该抱有多大的期待。

一、打破“冷漠”魔咒：乳腺癌不再是“冷肿瘤”

在过去，乳腺癌被普遍认为是一种“冷肿瘤” 。这听起来有点抽象，简单来说，就是肿瘤内部缺乏能有效攻击癌细胞的“免疫战士”（即肿瘤浸润淋巴细胞，TILs），免疫系统对癌细胞表现出一种“冷漠”或“麻木”的状态 。

然而，深入研究发现，事实并非如此绝对 。

谁是乳腺癌中的“热点”区域？

医生们发现，在乳腺癌的不同亚型中，有些其实是相当“热”的：

三阴性乳腺癌（TNBC）： 它是乳腺癌中最具免疫原性的亚型之一，常常拥有较高的TILs水平 。HER2阳性乳腺癌： 这一亚型同样显示出较高的免疫细胞浸润 。部分激素受体（HR）阳性乳腺癌： 少数HR阳性癌症也表现出高度的免疫浸润，在分子特征上甚至与TNBC相似 。

更让人振奋的是，研究表明，TILs含量高的患者（定义为间质TILs >30%−50%）预后往往更好，这种预后价值甚至独立于患者年龄、肿瘤大小等因素 。

一个充满希望的发现： 在I期TNBC患者中，如果TILs超过 50%，5年总生存率高达 95%，远高于TILs低于 30%患者的 82%。这有力地证明了免疫系统的重要性，也为未来的治疗减负（降级）策略提供了依据 。

正是这些发现，让TNBC成为了免疫检查点抑制剂（ICIs）的“主战场” 。

二、ICIs：激活“免疫警察”的关键钥匙

免疫检查点抑制剂（ICIs），比如派姆单抗（Pembrolizumab）和阿替利珠单抗（Atezolizumab），就是通过阻止癌细胞发出的“停止攻击”信号（比如PD-1/PD-L1通路 ），重新激活T细胞，让它们能高效地识别并杀死肿瘤细胞 。

1. 突破：TNBC的“新标准疗法”

目前，在乳腺癌的免疫治疗中，派姆单抗已经成为了TNBC治疗的标准方案，无论是在早期还是晚期 。

治疗阶段

PD-L1状态要求

核心突破

转移性TNBC (mTNBC)

PD-L1 CPS ≥ 10

KEYNOTE-355试验证实，派姆单抗联用化疗能显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 。

早期TNBC (eTNBC)

不要求PD-L1表达

KEYNOTE-522试验证实，派姆单抗用于新辅助治疗（术前）联用化疗，随后进行辅助治疗（术后），能显著提高病理学完全缓解率（pCR），并改善事件自由生存期（EFS）和总生存期（OS） 。

需要注意的是，早期TNBC的新辅助治疗中，派姆单抗的益处是不依赖PD-L1表达的 。这可能与新辅助化疗能快速诱导PD-L1表达，以及原发灶的免疫微环境更“健康”有关 。但在转移性TNBC中，PD-L1的表达仍是预测派姆单抗疗效的关键 。

2. 探路：HER2阳性与HR阳性乳腺癌

尽管一些HER2阳性癌症免疫浸润较高 ，但由于传统的靶向加化疗效果已非常好（pCR率高达60-70%） ，ICIs的加入尚未在随机试验中显示出额外益处 。不过，ICIs联合抗体药物偶联物（ADCs），如T-DM1或曲妥珠单抗-德鲁替康（T-DXd），仍在积极探索中 。

对于HR阳性/HER2阴性乳腺癌，虽然大多数是“冷肿瘤” ，但在高危或高分级亚群中，ICIs联用化疗已在KEYNOTE-756和CheckMate 7FL试验中显示出提高pCR率的潜力 。但其长期生存获益还需要更多数据确认 。

三、未来可期：除了ICIs，还有哪些黑科技？

ICIs的成功只是个开始。科学家们正将目光投向更前沿的免疫疗法，以应对更多未被满足的需求：

癌症疫苗（Cancer Vaccines）： 它们旨在用特定的肿瘤抗原（如HER2、MUC1）来“训练”患者的免疫系统，产生强大的杀伤性T细胞 。目前大多处于I/II期临床试验阶段，临床益处仍待证实 。过继性细胞疗法（Adoptive Cellular Therapy）： 这包括TILs疗法和CAR T细胞疗法。简单来说，就是从患者体内取出免疫细胞，在体外进行大量扩增或基因改造（使其更具杀伤力），再输回患者体内对抗癌细胞 。虽然前景光明，但目前主要用于血液系统癌症，在实体瘤中仍面临毒性大、有效性待确立的挑战 。四、挑战与警示：免疫治疗并非完美无缺

尽管免疫治疗带来了革命性的变化，但我们必须正视其伴随的挑战 。

1. 寻找“指路明灯”：生物标志物待完善

目前，我们缺乏一个可靠的生物标志物来精准预测哪些患者会受益于免疫疗法 。

PD-L1表达、TILs密度和高肿瘤突变负荷（TMB）是已验证的标志物，但在不同亚型中，它们的价值不同 。在HR阳性乳腺癌中，MammaPrint超高风险状态和组织学分级正在浮现，但仍需要更多验证 。

我们急需更精准的“指路明灯”，来避免无效治疗，确保药物用在最需要的患者身上 。

2. “敌我不分”的副作用：免疫相关不良事件（irAEs）

免疫疗法激活了免疫系统，但也可能导致免疫细胞“敌我不分”，转而攻击正常组织，引发免疫相关不良事件（irAEs） 。

irAEs可能影响30%到 60%的患者 。对于许多接受治愈性新辅助治疗的年轻TNBC患者来说，这些事件（如甲状腺炎、肺炎、结肠炎等）可能会对她们的长期生活质量产生重大且持久的影响 。

因此，对临床医生和患者来说，学会快速识别和处理irAEs至关重要 。这需要更精确的风险预测工具，而非仅仅依靠既往自身免疫病史等非特异性因素 。

迈向更精准的个体化治疗

免疫疗法已彻底改变了三阴性乳腺癌的治疗格局，并有望拓展到其他乳腺癌亚型 47。它的整合标志着乳腺癌治疗正朝着更精准、更个体化的方向迈进 。

我们有理由相信，随着对肿瘤-免疫动态理解的加深，以及生物标志物的不断完善，免疫治疗不仅能延长患者的生存期，更有潜力帮助更多患者实现治愈 。

保持关注： 免疫治疗和其组合方案（如ICIs+ADCs）仍在快速发展中。如果您或您的亲友正在面临乳腺癌治疗，请务必咨询专业肿瘤医生，获取基于最新研究的个体化治疗建议。

参考资料：Borbála S, Lajos P. Immunotherapy in the treatment of breast cancer. Magy Onkol. 2025 Dec 12;69(4):427-433. English. Epub 2025 Oct 20. PMID: 41385765.

声明：本文旨在科普最新医学研究进展，具体用药和治疗方案请务必咨询专业医疗机构和医生。