编者按

当前，慢性乙型肝炎功能性治愈是新药研发的核心目标。在AASLD 2026大会上，围绕慢乙肝治愈新药的研发呈现出从单一靶点抑制向多机制联合干预的显著趋势：一方面，以反义寡核苷酸（ASO）为代表的小核酸药物，凭借其高效、快速的抗原清除能力，正在重塑治疗格局；另一方面，如何在降抗原的基础上，合理联用免疫调节剂以重建宿主抗病毒免疫，已成为全球临床研究的核心焦点。《国际肝病》特邀南方医科大学南方医院侯金林教授结合大会最新研究进展，深度解析慢乙肝从单药治疗迈向联合治愈的路径选择，并展望有限疗程策略下实现临床治愈的未来方向。

HRS-5635 Ⅱ期研究解读——400mg方案显疗效，安全性优ASO

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《国际肝病》：您在本届大会上分享了全球首个推进到三期注册研究的GalNAc偶联siRNA乙肝药物的最新进展（大会摘要号：0265）。能否请您介绍一下这项研究的研究设计及关键考量，以及目前取得了哪些最值得关注的结果？

侯金林教授：本次大会报道了多项乙肝新药进展，除 反义寡核苷酸（ASO）药物 Bepirovirsen、AHB-137 外，siRNA 类药物中最受关注的是 HRS-5635。本次会议公布的是其针对 NA 经治人群的Ⅱ期临床研究部分结果。

研究纳入年龄 18–65 岁、接受 NA 治疗至少 1 年且病毒受抑制（HBV DNA < 20 IU/mL）、HBsAg 100–3000 IU/mL 的慢性 HBV 感染者。受试者按 1:2:2:2 随机接受 48 周皮下注射 HRS-5635 单药治疗：50 mg 每 4 周一次（Q4W）、200 mg Q4W、400 mg Q4W 或 100 mg 每周一次（QW）。符合条件的受试者可在第 48 周停用 NA。主要终点为第 12 周 HBsAg 较基线的变化；次要终点包括 HBsAg 清除（< 0.05 IU/mL）、HBeAg 清除及安全性。

关键结果如下：

共 130 例受试者被随机分组，基线 HBeAg 阳性率为 29.2%（38/130），中位 HBsAg 水平 580.0 IU/mL。400 mg Q4W 组治疗 48 周时 HBsAg 清除率为 19.4%（6/31），是该研究中疗效最突出的剂量；在 400 mg Q4W 组中，HBeAg 阴性且基线 HBsAg < 1000 IU/mL 的优势人群，HBsAg 清除率达 33.3%（5/15）；该组 HBeAg 清除率为 26.7%（4/15）。其他剂量组（50 mg Q4W、200 mg Q4W、100 mg QW）HBsAg 清除率均为 6.1%–7.1%。随访至停药 24 周（即第 72 周）时，400 mg Q4W 组 HBsAg 清除率未降反升，提示有限疗程可能撬动免疫重建。

安全性方面，HRS-5635 整体耐受性良好，不良事件多为 1–2 级，无剂量依赖性趋势，无治疗相关停药或严重肝不良事件。与 ASO 药物不同，本研究未观察到血小板减少、肾小球滤过率（eGFR）下降或 ALT 升高等安全性信号，安全性特征优于 ASO。

总体而言，400 mg Q4W 是优选剂量，已被选为后续注册性Ⅲ期研究的推荐方案。目前该Ⅲ期研究正在推进中，以严格的功能性治愈为主要终点，将进一步验证 HRS-5635 的临床价值。

从单药到联合，有限疗程撬动功能性治愈

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《国际肝病》：侯教授，这两年慢乙肝新药研发取得了显著进展，且看到HBsAg清除率有明显提升。您如何看慢乙肝从单药治疗走向联合治愈？您比较看好哪些联合策略？

侯金林教授：当前，慢性乙型肝炎治疗已进入功能性治愈的新阶段，其标志性特征就是有限疗程实现功能性治愈。这意味着患者在原有核苷（酸）类似物（NA）治疗的基础上，联合ASO药物（如Bepirovirsen），达到功能性治愈后可将所有药物停用，包括原本服用的NA。当然必须强调，在未开始新药治疗之前，患者不应停用NA，应坚持规范的现有标准治疗——包括NA和长效干扰素。

Bepirovirsen获批上市本身即代表了一种联合治疗模式：在NA基础上联合Bepirovirsen。本次会议可以看到，中国正在开展多项联合治疗临床研究，归纳起来主要是在NA治疗基础上，联合ASO药物（如Bepirovirsen、AHB-137）或siRNA药物（如HRS-5635）。

此外，还有一大类药物——免疫调节剂——也需要与现有NA联合治疗。Bepirovirsen上市以后，如何将其与相应的免疫调节剂联合，是中国目前正在推进的重要方向，包括序贯治疗性疫苗，或序贯/加用长效干扰素治疗，这些都可能成为新的治疗选择。但需要提醒的是，所有联合治疗方案的探索，必须在严格规范设计的临床研究基础上进行。

原文链接：Jinlin Hou, et al. Monotherapy with siRNA HRS-5635 induces an HBsAg loss in chronic HBV infection: a multicenter, randomized, phase II study. AASLD 2026 Abstract-0265