近日，葛兰素史克公司（GSK）宣布，慢性乙肝新药Bepirovirsen在日本递交上市申请，有望成为全球首个实现慢性乙肝功能性治愈的药物[1]。
乙肝是全球主要的一个健康威胁。据世卫组织估计，全球约有3亿人感染慢性乙肝，每年约有82万人死于乙肝造成的肝硬化、肝癌等并发症[2]。中国也是一个乙肝大国，约有7000万乙肝病毒携带者，84%的肝癌由乙肝造成[3,4]。
在慢性乙肝感染中，乙肝表面抗原（HBsAg）是帮助乙肝病毒逃避免疫监视，维持慢性感染的一个关键分子[5]。让HBsAg转阴，重建对乙肝病毒的免疫反应，是实现功能性治愈的重要一步。
不过目前慢性乙肝的主要治疗方法——核苷/核苷酸类似物（NA），虽可以有效抑制乙肝病毒的活动，减缓肝纤维化和肝硬化，但对HBsAg的水平影响很小[6]。即使终身治疗，HBsAg的转阴率也不高，停药后复发率很高[7]。
而另一种慢性乙肝的常见治疗方法——聚乙二醇干扰素，虽然HBsAg转阴率较高，但副作用较为严重，很多患者无法耐受或不愿使用[8]。
Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸药物，可以通过RNA干扰抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且，Bepirovirsen的结合位点存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因组RNA中，所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表达都会受到Bepirovirsen的抑制[9]。
在此前的II期临床研究B-Clear中[10]，每周300mg，持续24周的Bepirovirsen治疗使得9%~10%的慢性乙肝患者持续清除HBsAg和HBV DNA。
其中，有9名清除HBsAg和HBV DNA的患者进入了后续的B-Sure研究[11]，在继续3个月核苷/核苷酸类似物治疗后停药，7人已停药6个月并维持HBsAg和HBV DNA阴性，达到功能性治愈标准。
B-Clear研究中，患者HBsAg水平变化
而本次Bepirovirsen的上市申请主要基于B-Well 1和B-Well 2两项III期临床研究。GSK公司已经宣布这两项III期研究都取得了积极的结果，但具体临床数据尚未公布，我们也将持续关注。
参考文献：
[1].https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/bepirovirsen-accepted-for-regulatory-review-in-japan/
[2].https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b
[3].El-Serag H B.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2012, 142(6):1264-1273. e1.
[4].王贵强,段钟平,王福生,庄辉,李太生,郑素军,赵鸿,侯金林,贾继东,徐小元,崔富强,魏来.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(01):9-32.
[5].Tan A, Koh S, Bertoletti A. Immune response in hepatitis B virus infection[J]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2015, 5(8): a021428.
[6].Lam Y F, Seto WK, Wong D, et al. Seven-year treatment outcome of entecavir in a real-world cohort: effects on clinical parameters, HBsAg and HBcrAg levels[J]. Clinical and translational gastroenterology, 2017, 8(10): e125.
[7].European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.
[8].Lok A S, Zoulim F, Dusheiko G, et al. Hepatitis B cure: from discovery to regulatory approval[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(4): 847-861.
[9].Yuen M F, Heo J,Jang J W, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: A phase 2 randomized controlled trial[J]. Nature Medicine, 2021, 27(10): 1725-1734.
[10].Yuen M F, Lim S G, Plesniak R, et al. Efficacy and safety of bepirovirsen in chronic hepatitis B infection[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(21): 1957-1968.
[11].Lim S G, Asselah T, Diaconescu G I, et al. Evidence of durable response to bepirovirsen in B-Clear On-NA responders: B-Sure second report[J]. Digestive and Liver Disease, 2025, 57: S26.
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