公元前36年，陈汤冒着风险下令出兵，结果斩杀了匈奴郅支单于。
西元前36年，西域动荡不安。匈奴郅支单于盘踞一方，为非作歹，残暴统治让周边国家苦不堪言。他不仅杀害了康居王送来的女子，还残忍地屠杀了数百名反抗者，并强迫邻国每年进贡，修建坚固的城池以巩固自己的统治。 长安方面得知此事后，汉元帝三次派使者前往康居，要求归还被杀害的汉使谷吉的遗骸，但郅支单于不仅拒绝交还，还对使者百般羞辱。
西域都护甘延寿和副校尉陈汤敏锐地察觉到局势的严峻，周边国家对汉朝的敷衍态度更是让他们意识到问题的严重性。陈汤分析形势后指出，郅支单于野心勃勃，企图吞并乌孙和西域大国大宛，一旦成功，西域将陷入危局，汉朝也将面临巨大的威胁。但他同时也认为，郅支单于的防御薄弱，这是一个难得的良机。他建议立即调动驻扎在车师的汉军，并联合乌孙军队，发动突然袭击，一举歼灭郅支单于。
甘延寿虽然同意陈汤的计策，却坚持要先向朝廷禀报。陈汤认为朝廷官员难以迅速掌握实况，耽误战机，便果断地擅自调动了西域各国的军队和汉军。甘延寿得知后大吃一惊，连忙阻止，但陈汤以大军已集结为由阻止了他，最终，甘延寿无奈同意了这次行动。他们一面向朝廷自首，说明情况，一面率领四万多汉胡联军，分六路大军进发，直指郅支单于的王庭。
行军途中，他们遭遇了康居将领抱阗的袭击，但陈汤迅速反击，击溃了康居军队，夺回了物资，还解救了被俘的乌孙百姓。之后，陈汤率军进入康居东部，严禁扰民，并巧妙地与康居贵族屠墨结盟，获得了情报和向导的帮助。大军抵达郅支单于都城附近后，郅支单于派使者前来质问，汉军将领回应说是奉汉元帝之命，迎接他归顺汉朝。但谈判失败后，汉军开始攻城。
郅支单于的城防严密，但汉军仍然猛烈攻击，最终攻破了外城。郅支单于率残部退守内城，但汉军用火攻，最终攻破内城，郅支单于身负重伤，被军候杜勋斩杀。此战汉军斩杀郅支单于及其家属等一千五百多人，俘获无数。次年正月，郅支单于的首级被送往长安。甘延寿和陈汤上书自请处罚，并建议将郅支单于的首级示众，以震慑宵小。汉元帝最终决定悬首示众十日后下葬。郅支单于的覆灭震慑了匈奴，呼韩邪单于主动请求与汉朝和亲，并请求为汉朝守卫边疆，但汉朝最终没有撤兵。论功行赏时，一些官员因为甘延寿和陈汤擅自行动而建议处罚他们，但前宗正刘向为二人辩解，最终汉元帝封赏了二人，为这场远征画上了句号。
