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提起高龄生育，现在真的是越来越普遍，以各大指南规定的35岁为界，高龄孕妇全国占比从2013年的10.4%上升到2018年的16.2%。
其中，高龄妊娠占比最高的是北京，达到了25.9%，也就是说不到四个孕妇里就有一个人是高龄妊娠，四川最低，占比10.9%。
我想每个人都可能有各种各样的理由选择高龄妊娠，但不管是什么原因，35岁以后生育女性的卵巢功能、卵母细胞数量和质量、子宫环境等生育力指标下降是客观存在的。
不仅如此，高龄妊娠还会带来诸多的孕期并发症，比如妊娠糖尿病、妊娠高血压、胎盘早剥、早产、产后出血等。
但这种影响只存在于妊娠的整个过程，站在漫长人生长河中来说是一瞬。
但还有一类并发症万万不能忽视，因为它影响的将是子代的一生。那就是高龄妊娠对子代神经行为发育的影响。
用大白话来说就是自闭症、孤独症、智力残疾等等和高龄生育有关，万幸最新研究发现可能有办法逆转！
01高龄请一定警惕子代神经发育异常
高龄妊娠对母婴的影响是多个维度的，不仅影响妊娠并发症，而且影响孕妇心理健康，更重要的是母亲年龄的增加可能会导致子女患精神疾病的风险增加。
比如孤独谱系障碍、情绪障碍和精神谱系障碍等等。
我们来看一项瑞典研究，这个样本包括417303名1984-2003年出生的瑞典儿童，使用国家和区域登记册确定自闭症谱系障碍病例状态，病患数为4746，评估父母年龄与子代患病的关系。
结果发现，对于父亲来说，与32岁的中位年龄相比，55-59岁患病风险提高为1.39倍。
与年长的父亲相比，年长母亲的子代患自闭症谱系障碍的风险更大。
例如，40-45岁（≥97.2百分位数）的母亲估计每1000个新生儿患病有18.63病例，而55-59岁（≥99.7个百分位数）的父亲每1000个新生儿有16.35病例。
在按共同父母年龄分层的分析中，只有母亲≤35岁时，父亲年龄增加导致的风险增加是显而易见的。
相比之下，无论父亲年龄如何，产妇年龄的提高都会增加风险。与没有智力残疾的自闭症相比，父母年龄的提高与带智力残疾的自闭症更密切相关。
以上说明了，高龄父母均可导致子代神经系统发育异常，而高龄母亲影响相对更大。
有人说了，高龄孕妇可能心理压力大，导致影响胎儿的神经发育，其实我找到一篇研究，排除掉孕妇焦虑情绪和精神因素之后，孕妇的年龄与子代神经发育障碍依然相关。
注意这个研究纳入的对象是20-41岁健康孕妇及后代，对父方年龄、产妇抑郁焦虑症状等混杂因素后进行控制后，探讨子代的情况。
结果发现，产妇年龄与儿童24月龄时的个体-社会技能、情绪调节和正向反馈均呈负相关。
其实孕妇本身的焦虑抑郁等也会直接影响肚子里胎儿的神经发育，我们来看一个最近的研究。
这项研究在86个母婴分娩的样本中，在怀孕早期、中期和晚期对产妇感知压力进行了连续评估。
新生儿出生后，使用结构磁共振成像评估新生儿（产后5-64天，平均：25.8 ± 12.9）海马和杏仁核体积。
结果发现，孕期孕期的感知压力与新生儿左海马体积成反比，但与右海马体积无关。
这说明，母亲孕期的抑郁、焦虑及应激压力状态与新生儿脑发育水平（大脑体积、代谢水平、皮质折叠等）呈负相关，并可导致其子代的社会-情绪发育水平显著下降。
由此可见，高龄妊娠是孕妇心理健康及其子代神经行为发育的独立风险因素，同时孕妇心理健康也能够进一步影响子代神经行为发育。
02为什么高龄会导致这些问题？
是的，如果说高龄导致妊娠并发症我们比较好理解，但高龄为啥会导致自身抑郁或焦虑，又导致子代神经系统障碍呢？
这我们得从情绪调控讲起，我们的情绪受多巴胺控制。
中脑黑质多巴胺能神经元细胞是机体分泌多巴胺的主要来源，参与调节中枢神经系统相关的心理、认知、情感、行为和记忆等多种生理功能。
胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是一类在人体内广泛分布的神经营养因子，对中脑黑质多巴胺能神经元细胞的发育、分化和维持具有重要调节作用。
但是随着年龄的增长，GDNF表达水平下降可能引起多巴胺能系统功能下调，从而影响机体的心理状态及认知功能，表现为抑郁、认知功能障碍等症状。
动物研究发现，幼鼠体内的GDNF表达水平下降，将伴随社会交往、学习和注意力等方面的行为缺陷表现，在向小鼠脑室注射GDNF之后，可观察到上述行为缺陷表现显著缓解。
这表明，随着年龄的增长，GDNF下调进而导致多巴胺能神经系统功能减退，可能是导致高龄孕妇心理状态失调及其子代神经行为发育水平下降的潜在影响机制。
03如何逆转高龄对子代神经发育的影响
通过刚才对高龄导致子代神经发育异常机制的介绍，我们知道了一个很重要的概念，那就是胶质细胞源性神经营养因子，逆转的方向也在于此。
所以干预手段大概可以分为四类：
一是直接靶向补充GDNF，由于GDNF相对分子质量大、难以通过血-脑屏障，目前在动物模型上通常是直接刺入脑室注射GDNF，所以行不通。
二是靶向GDNF基因治疗，即通过腺病毒、慢病毒等载体携带GDNF基因重组质粒通过血-脑屏障，这对孕妇风险太大。
三是补充能够激活胶质细胞活性、促进GDNF合成的ω-3多不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）等。
小鼠研究显示，口服EPA可显著提高大鼠脑内GDNF表达水平，但口服DHA的干预效果不显著。
四是通过体育锻炼激活GDNF/RET信号通路，中等强度体育锻炼能够在不同动物模型上激活GDNF/RET信号通路，显著提高GDNF的表达水平，并改善焦虑、抑郁样症状。
比较上述4类干预措施，针对高龄孕妇人群的适宜候选措施是补充ω-3多不饱和脂肪酸和体育锻炼。
目前针对普通孕妇人群的推荐剂量为EPA 220 mg/d、DHA 300 mg/d或ω-3指数（红细胞中的EPA和DHA总含量）在8%~11%之间。
多个大型出生队列研究结果显示，孕期EPA和DHA摄入量与儿童早期神经行为发育水平密切相关。
此外，孕期适度运动有助于降低孕期及产后抑郁的发生风险，而且能够显著降低婴儿发育延迟和睡眠障碍的发生风险。
目前的指南通常建议孕妇每周至少进行150 分钟中等强度体育锻炼。
总之，高龄妊娠和高龄所致的母体压力状态是孕妇心理健康及其子代神经行为发育的独立危险因素。
所以能够在备孕和孕期进行及时的预防和治疗可以极大减少或避免对子代神经系统的影响。
目前研究提示的两种措施对孕妇没有任何伤害，是我们每一个高龄孕妈都应该适度遵循的。
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参考文献
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