无论是教科书，还是正规科普，甚至连口水科普，都告诉我们，年龄是卵巢衰老最根本的原因，这几乎是一条无法逆转的单行道。
毕竟，女人一生能排出多少卵子，从出生那天就刻在了基因里，谁也没办法让时间倒流。
但最近，我国学者一篇发表在顶级学术期刊上的重磅研究，却给这个悲观的论调狠狠泼了一盆冷水。
研究者们发现，卵巢之所以比心脏、大脑、肝脏等其他器官提前十几年甚至二十几年发生老化，真正的幕后黑手可能根本不是时间，而是一种特殊的免疫细胞CD38！
它到底是谁？做了什么？为什么偏偏是卵巢遭殃？更重要的是，我们应该如何把它拦住？
接下来的内容，可能会彻底改写你对卵巢保养的认知，赶紧跟着圈姐一起来看看吧！
01卵巢为什么衰老这么早？今天，人类的预期寿命能到90岁，但卵巢大概在50岁出头就彻底退休了，也就是说，卵巢比别的所有器官都先垮掉。
心脏、大脑、肝脏、肾脏这些基本能撑上大半辈子才慢慢出毛病，但卵巢四十来岁就开始走下坡路，五十岁彻底罢工。
卵巢不仅关系生孩子，它还分泌雌性激素，这些激素对预防骨质疏松，对大脑的情绪、认知，对皮肤、对整个代谢都有深远的影响。
所以卵巢一老，人整体的健康状态也会跟着拐下去——糖尿病、心血管病、某些癌症的风险全部升高。
一个很有意思的实验证据是，如果把年轻小鼠的卵巢移植到老年小鼠身上，老年小鼠居然活得更长，脑子、免疫系统、肾都更好。
反过来说明，让卵巢保持年轻，确实能对全身产生保护作用。
但问题是，到底是什么东西在分子层面上，让卵巢比别的器官先一步走上衰老快车道？这就是这篇研究想要找到的答案。
之前的研究已经给出了很多答案，比如氧化应激，比如炎症反应等等。
但这些都像是症状描述——我们知道卵巢在衰老过程中又氧化又发炎，但谁才是最初那个点火的？谁在最早阶段就推了一把，让卵巢比别的器官先起火？
这篇文章的目的就是去揪出那个最早的分子扳机。
02小鼠试验：卵巢真得老得更快吗？研究者认为，我们不能口头上说卵巢先衰老，真要严谨，就得把同一只动物里的卵巢和肝脏、肌肉、心脏、肾脏、大脑、肺等一起拉平对比。
研究者对比了2月龄和8月龄的雌鼠，对它们的器官使用RNA进行测序，数一数每个器官里有多少基因表达发生了显著漂移。
结果发现，8月龄的雌鼠，卵巢的转录组发生显著漂移最多，后面才轮到肝脏、肌肉、心脏、肾脏】肺、大脑。
不是说别的组织一点没变，而是卵巢的变化最剧烈、最快。
当研究者进一步聚焦于衰老相关通路转录变化——包括SASP（衰老相关分泌表型）、细胞周期、炎症、DNA修复等变化时。
研究者发现，相比其他器官，卵巢在从2月龄到8月龄的过程中，上述通路涉及的转录本发生异常的比例最高。
同时，在8月龄雌鼠卵巢里两个经典衰老标志物P16与P21的表达显著上升，而同一只鼠的其他那些脏器并没有同步出现这种幅度的变化（图d-e）。
这说明，在小鼠身上，卵巢确实比多数器官更早进入衰老状态。
拿到这个结论后，下一个问题是，卵巢里到底哪些生物学标志物在塌方？
研究者对卵巢的转录组变化做功能富集，我们可以看到图f和图g这一对互补的画面：
上调的基因主要扎堆在免疫、炎症、免疫球蛋白结合这种条目里。
用大白话来说就是，卵巢环境正在变成更容易发炎的状态；
下调的基因主要扎堆在雌配子生成、减数分裂、卵子发生这种条目里。
也就是说，卵巢环境里，该干的活被压下去了。
并且，这种炎症因子转录更高在同期其他组织器官里没有那么突出。
也就是说，在卵巢衰老的面貌里，炎症激活是个早期主旋律。
在上调的这些基因类别下，排名最靠前的通路相关基因中，值得注意的是一个NAD+消耗酶——CD38，它在中年小鼠卵巢中表达显著上调。
所以，研究者将目光锁定在CD38对卵巢的作用上。
03CD38到底是个啥？要搞明白下面的研究，我们必须先了解CD38到底是什么，它有哪些作用。
CD38，你可以理解为免疫系统的保安，它的本职工作是在免疫细胞表面巡逻，负责信号传导，告诉身体哪里有炎症，哪里需要进行免疫清除。
当你到了中年，身体开始有慢性炎症，也就是大家常说的炎症衰老时，这个保安不仅不灭火，反而借着有炎症，开始疯狂破坏公共设施。
在我们的身体里有个非常重要的生命电池，叫NAD+，没有它细胞不能修复DNA，没有它，线粒体发不出电，没有它，长寿基因（Sirtuins）不工作。
CD38最坏的地方在于，它是目前已知效率最高的NAD+消耗酶。
打个不太恰当的比方，它就像是一个偷偷接在你家电表上的大功率抽水机，不管你身体生产多少NAD+，它都要抽走一大半去挥霍掉。
为什么全身都会老，偏偏卵巢第一个垮掉呢？
那是因为卵巢是最耗电、最娇气的器官，卵母细胞发育、卵泡维持，都需要极高的NAD+水平。
CD38偏偏在中年的时候，在卵巢的邻居（免疫细胞、血管细胞）里最早觉醒。
结果就是，卵巢还没老，电先被偷光了，卵子质量下降、库存耗尽，都是因为CD38把电偷走了。
04人类身上也有类似规律吗？研究者为了验证在小鼠身上的发现，他们在临床样本上做了一次对照投影。
他们找了两类人年轻组20-25岁，卵巢储备开始下滑的35岁以后的女性，这些人输卵管堵塞，但有卵泡液。
研究者用流式把CD38阳性细胞抓取出来进行测序。
结果发现，人类卵巢中CD38在中年组更高；
炎症因子（IL1A\IL1B\IL6\IL10\TNF），在那些CD38阳性细胞里也更高。
这说明，小鼠卵巢衰老中CD38上调，炎症增高，共同出现的线索，不像只在实验室小鼠研究中才会出现的怪现象，而是在人类生殖组织里也能捕捉到相似的共变。
05敲除CD38后卵巢变好了吗？如果CD38真的是偷电的贼，那么敲除以后，NAD+的消耗会大大减少，那么是不是卵巢就会变好呢？研究者做了敲除试验。
结果发现，在2月龄、8月龄和12月龄三个时间点，CD38敲除卵巢的NAD+都比同月龄没敲除的小鼠更高（图a）;
卵巢的重量也更高了(图b)；
研究者又测了血清AMH，结果发现，8月龄（相当于人类30-35岁）和12月龄（相当于人类45-55岁）血清AMH更高，提示原始卵泡池消耗速度变慢（图c）；
研究者又比较了窝产仔数，结果发现，无论是2月龄、8月龄还是12月龄，敲除CD38后每窝产仔数更多（图d）。
那么敲除CD38到底保住了哪一种卵泡呢？
研究者发现，最核心的差异出现在原始卵泡和总卵泡数上，敲除组在各个年龄段都剩的更多；
但对于初级卵泡、次级卵泡以及闭锁卵泡的数量，两组有时差距并不显著。
也就是说，CD38这条线更多是在保护原始卵泡池不被提前动用，而不是把已经长大的卵泡用魔法变出来。
那么这个意思是卵巢实现逆龄了吗？
研究者发现，敲除CD38后的8月龄小鼠转录谱不是变成2月龄，而是明显往2月龄方向回拉，停在中间。
这说明，它不是返老还童，而是把年龄带来的转录漂移部分刹车。
也就是说，敲除CD38后，卵巢从加速下坡调成了缓坡，让我们有更多生育时间窗口。
研究者又做了激惹试验，用LPS模拟一次强炎症冲击，结果发现，炎症上来时，CD38也上来，NAD+下去，原始卵泡比例下降。
但在敲除CD38的卵巢里，即使炎症刺激仍然能让炎症基因上升，但NAD+不会被砸下去，原始卵泡比例也更保得住。
06药物能不能抑制CD38？研究虽然做了基因敲除，但是如果要走到临床，药物是最好的解决方案。
所以研究者使用CD38的抑制剂78C（这是一种试验室用的分子药物），给8月龄小鼠做短期处理。
结果发现，8天注射后，可显著提升卵巢NAD+水平（图a），但是敲除CD38后，这种提升消失。
研究者又做了繁殖试验，对8月龄鼠用78C处理3周，结果发现，小鼠血清AMH升高（图b）；
交配后平均产仔数明显增加（图c）；
超促排卵后获卵数约翻倍，同时空泡化、碎片化的异常卵比例下降（图df）；
成熟卵子纺锤体、染色体异常率，对照组约38.03%，而打针组降到17.65%（图gh））。
也就是说，短期药物抑制CD38，也能在中年雌鼠层面显著改善卵巢功能与卵母细胞质量，并提高生育率——这与基因敲除表型高度一致。
07这个研究的临床意义看到这里，你可能最关心的问题是，这药我能用吗？什么时候用上？
老实说，78C目前还是试验室的候选药物，距离能在医院开到处方还有很长的路要走，但是这个研究给了我们三个非常实在的临床启示：
首先，它解释了为什么很多姐妹花大价钱做卵巢保养还是没有用
我们很多姐妹花高价做抗衰，往往只盯着补，比如补激素，补营养，补抗氧化剂。但这项研究告诉我们，如果不解决漏的问题，补再多也只能是杯水车薪。
未来，针对CD38精准抑制，可能会成为治疗卵巢早衰、卵巢功能下降的下一个临床突破口。
其次，它提供了一个新的监测指标
目前评估卵巢储备，我们主要看AMH和FSH，未来医生或许可以通过检测卵泡液中CD38的表达水平，来更精准地判断你的卵巢是否正在处于漏电状态，从而制定更个性化备孕方案。
最后，为卵巢组织冷冻提供了新思路
现在很多女性选择冻卵或冻卵巢组织，这项研究提示，如果在冷冻前或复苏后，用CD38抑制剂处理一下，或许能大大提高这些卵子的存活率和质量。
总之，它让我们从被动接受卵巢衰老转向主动管理卵巢微环境。
写到这里，圈姐心里其实挺感慨的，过去我们面对卵巢衰老，总是带着一种无力感。
好像只要过了35岁，我们就只能眼睁睁看着AMH下降，看着卵泡越来越少，把希望寄托在运气上。
但这篇顶刊研究，给了我们一个新的视角，卵巢衰老，或许不再是一个注定的倒计时，而是一场可以被干预的生化战争。
这个叫CD38的偷电贼虽然狡猾，但已经被科学家揪出来了。
无论是未来的小分子药物，还是我们现在就能做到的少熬夜、稳血糖、抗炎饮食，都在帮我们卵巢关掉那个偷电的阀门。
保护卵巢，从今天起，别再只怪年龄了，去关注自己的CD38，把偷电贼赶走，才能从根本上延缓卵巢衰老，增加生育窗口，加油！
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——THE END——
参考文献
NADase CD38 is a key determinant of ovarian aging. Nat Aging. 2024 Jan;4(1):110-128. doi: 10.1038/s43587-023-00532-9. Epub 2023 Dec 21.