与阿尔茨海默病相关的脑部变化 通常会导致记忆力和认知能力的严重丧失，但并非总是如此。

现在，加州大学圣地亚哥分校 (UCSD) 的一个团队领导的一项新研究有助于解释其中的原因。

根据尸检脑组织研究，约有20%至30%的老年人被认为患有无症状阿尔茨海默病（ASYMAD）。他们的大脑中存在错误折叠的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的特征性积累，但他们并未表现出任何有害的认知功能障碍。

“即使大脑出现明显的阿尔茨海默病迹象，有些人仍然保持思维敏捷，”加州大学圣地亚哥分校医学科学家苏希尔·马哈塔说。

Mahata 及其同事在小鼠身上进行的新研究中发现了一种分子开关，该开关可能与淀粉样β斑块和tau蛋白缠结和认知能力下降有关。

虽然这些发现还需要在阿尔茨海默病患者身上进一步证实，但这对我们理解 ASYMAD 而言是一项重大进展，并且可能有助于开发治疗阿尔茨海默病症状的方法。

神经元

研究人员在发表的论文中写道：“这项工作为研究阿尔茨海默病中的认知韧性建立了一个机制基础框架，并提供了一个可扩展的平台，用于探究性别特异性保护途径、识别疾病轨迹的早期生物标志物，以及实现以机制为导向的预防性治疗策略的开发。 ”

首先，研究人员利用人工智能技术对数千个死后人脑样本的基因数据点进行了扫描，这些样本来自患有阿尔茨海默病和未患有阿尔茨海默病的人。

这使得研究团队获得了大约 40 种不同基因的数据库，这些基因共同构成了阿尔茨海默病的“指纹”。他们利用这种“指纹”来评估健康的实验小鼠和那些被培育出患有类似阿尔茨海默病脑部病变的小鼠。

小鼠实验证实，指纹可以区分这些群体，但实验也揭示了其他一些情况。

研究人员利用人工智能模型，发现嗜铬粒蛋白A（CgA）是该基因网络中的关键驱动因子。当研究人员培育出缺乏CgA蛋白的小鼠时，这些小鼠仍然表现出阿尔茨海默病的生物学特征，但却没有出现相应的症状。

CgA参与脑细胞通讯，但也曾被怀疑影响阿尔茨海默病的发展进程。这些新发现表明，它实际上可能在无症状阿尔茨海默病中起着至关重要的作用。

雌雄小鼠之间也存在显著差异。缺乏CgA基因的雄性小鼠虽然表现出阿尔茨海默病的遗传模式，但并未出现任何记忆或学习问题；而缺乏CgA基因的雌性小鼠则表现出更少的阿尔茨海默病相关脑损伤迹象。

造成这种差异的原因尚不清楚。

研究人员认为这可能与激素、免疫系统或遗传方面的性别差异有关，这是未来研究需要跟进的领域。

研究团队写道： “总的来说，这些发现支持这样一种范式，即理解和利用内源性恢复机制可能是改变阿尔茨海默病进程的关键途径。”

CgA为何如此重要，其确切作用机制尚待确定。基于他们之前的研究，研究人员认为它可能在大脑中起到“分子放大器”的作用，放大毒性蛋白的活性，而去除或限制CgA的表达可能有助于预防认知能力下降。

值得注意的是，除了花费数年时间分析其生物学效应外，一些研究作者还投资了一家公司，该公司正在开创性地研究 CgA 与阿尔茨海默病的关系。

展望未来，任何涉及调节 CgA 的潜在治疗方法仍遥遥无期——而且它们需要确保该蛋白质执行的所有正常、健康功能都能继续正常进行。

然而，我们现在有确凿的证据表明，CgA 在将淀粉样蛋白β和 tau 蛋白的异常积累与阿尔茨海默病症状联系起来方面具有重要意义——而且我们还有一个小鼠模型，可以进一步研究这种疾病。

“我们正在开始揭开大脑的内置防御机制，”马哈塔说道，他是CgA Therapeuticals的创始人之一。

“这可能会从根本上改变我们对待治疗的方式。”

该研究成果已发表在《神经病理学报》上。