1927年南昌起义爆发时，黄琪翔担任国民革命军第四军军长，是当时举足轻重的粤系军事将领。

他并未亲自赶赴南昌、也没有率领部队直接参加八一南昌攻城战斗，起义当天部队驻守九江，拒绝了叶挺出兵参战的邀请。

但在南昌起义筹备关键阶段，黄琪翔起到了极为关键的掩护作用：
庐山召开反共分共会议时，他暗中提前通风报信，告知叶挺、贺龙等人汪精卫、张发奎即将抓捕共产党人的消息；同时放任叶挺、贺龙部队由九江顺利开赴南昌，全程不加阻拦、不派兵追击，间接保障了南昌起义能够顺利发动。

南昌起义成立中国国民党革命委员会领导机构，黄琪翔被列入委员名单，属于挂名任职，并未到场实际参与指挥与作战。

起义之后，黄琪翔依旧追随张发奎，后续参与镇压广州起义。
他一生立场多次转变，后来成为中国农工民主党创始人，抗日战争时期担任远征军副司令，是著名爱国民主人士、抗日爱国将领。