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经常遇到这样的姐妹，遭遇了反复胎停，该查的都查了，免疫凝血现在检查也很普遍了，指标都在正常范围。
这种情况继续怀孕有下一次胎停的风险，不怀孕又不知道该如何去规避可能的风险，有这种两难情况的姐妹有很多。
本月3日，在生殖免疫类顶刊《美国生殖免疫杂志》上刊载了我国著名学者蔡珠华教授领衔的一项最新研究，该研究发现了独立影响胎停育的新指标。
01抗凝血酶原抗体和抗凝血酶丝胺酸/凝血酶原抗体
抗磷脂综合征患者经常出现产科并发症，如流产、胎儿生长受限和先兆子痫等等。
根据国内外产妇安全等级最高的指南，有相当数量的第一次流产女性接受了获得性易栓症的检查，主要是抗磷脂抗体检查，以确定流产的病因并降低随后怀孕复发的风险。
抗磷脂综合征的实验室诊断主要基于狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白1抗体，但是有很大一部分患者这些常规抗体呈阴性。
近年来发现，有一些抗体虽然不属于典型抗磷脂抗体，但和产科发病率有关，主要包括抗凝血酶源抗体和抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体。
在临床工作中，很多反复流产患者常规抗磷脂抗体检查阴性，但经常检测到抗凝血酶源抗体和抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体阳性。
因此，目前学界认为它们很可能是反复流产患者常规抗体阴性的潜在血清生物标志物。
当然，目前也有一些互相矛盾的研究成果，但更多的结果认为这两个标志物与不良妊娠有相关性，至于相关性到底有多大，目前众说纷纭。
02蔡珠华教授领衔的新成果
为了研究这两个抗体与不良妊娠的关系，温州医科大学附属第三医院，即我们常说的瑞安市人民医院，选择了477名超声确认宫内妊娠的患者纳入临床研究。
这些患者都检测过这两个抗体，并且都经历过至少一次自发流产。
对于临床记录不完整、典型的三大抗磷脂抗体阳性、激素代谢紊乱、失去随访或已知临床自身免疫性疾病或自身抗核抗体阳性以及严重的生殖系统感染或畸形的患者都被排除在外。
这477名患者中，有87名患者出现了流产，390名患者最终活产。
在这些患者中，与活产组相比，流产组以前流产率更高，血清补体C3和C4水平更高；流产组抗凝血酶源抗体和抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体水平也比活产组高。
其中流产组抗凝血酶原抗体aPT IgG水平高于活产组（7.27VS4.92）；抗凝血酶原抗体aPT IgM水平也高于活产组（9.66VS6.38）；
流产组抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPS/PT IgG水平高于活产组（16.74VS8.34）；流产组抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPS/PT IgM水平高于活产组(16.08VS10.85)。
两组患者在妊娠史、常规凝血参数（TT、PT、D-二聚体、FIB、PLT）、血栓弹力图参数（R、K、α-angle、MA、EPL、Cl）或免疫生物标志物（C1q、IgG、IgA、IgM）方面没有显著差异。
也就是说两组患者在流产史、常规凝血参数和血栓弹力图与免疫生物标志物之间没有显著差异。
造成两组患者流产与活产的差距主要是以前的流产率、血清补体C3和C4以及抗凝血酶源抗体和抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体水平。
多变量逻辑回归分析显示，抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPT IgG和抗凝血酶原抗体aPS/PT IgM与妊娠损失风险增加独立相关。
那么数值多少流产风险很高呢，文章也给出了截断值。
抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPT IgG最佳截断值为6.64 U/mL，灵敏度为55.2%，特异性为62.8%。
抗凝血酶原抗体aPS/PT IgM最佳截断值为12.11 U/mL，灵敏度为69%，特异性为60%。
也就是说，如果你的检查结果比这个截断值高，那么你怀孕后流产风险很大，你需要找医生寻求保胎，以最大限度获得活产。
在活产组中，早产和足月产组之间、胎儿生长受限和非胎儿生长受限组之间以及先兆子痫和非先兆子痫组之间抗体水平没有显著的差异。
03以往研究也有类似发现
其实，在以往的研究中，也有小规模的研究发现了抗凝血酶原抗体与严重的先兆子痫和自然流产之间的强烈关联。
研究者使用酶联免疫吸附试验（ELISA）在12名健康非孕妇、36名正常怀孕妇女、28名患有严重先兆先兆症的孕妇和19名随后自发流产的孕妇中测量了与凝血酶原、凝血酶前-1和片段-1结合的自身抗体。
结果发现，28名患有严重先兆子痫的妇女中有10名（36%）和19名自然流产妇女中有11名（58%）的血浆样本的血浆样本呈阳性。
而36名正常妊娠妇女中仅有3名（9%）为抗凝血酶抗体阳性，所有11个来自自然流产的妇女的抗凝血酶原样本都呈阳性，但只有1个呈阳性的抗凝血酶-1抗体。
这揭示了抗凝血酶原抗体aPT与严重先兆子痫和自然流产之间存在强烈而特定的联系。
还有研究认为抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体是产科发病率的最强独立预测指标。
研究选取十周前连续三次或三次以上连续流产孕妇64例，正常胎儿死亡孕妇72例，先兆子痫和胎盘功能不全患者33例，早产形态正常胎儿孕妇33例作为观察对象。
对受试者血清进行了狼疮抗凝血剂（LA）、抗心磷脂（aCL）、抗β2-糖蛋白I（抗β2GPI）和抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPS/PT检测。
结果发现，41/169（24.3%）的患者对至少一个测量的抗磷脂抗体呈阳性。
这其中抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPS/PT和抗心磷脂抗体aCL（13.0%和12.4%）的患病率最高，其次是LA（7.7%）和抗β 2GPI（7.1%）。
其中，与抗磷脂综合征相关的产科表现的11/169只有抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPS/PT。
这说明，抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPS/PT与复发性早孕流产或孕晚期死产和早产有关，无论其他抗磷脂抗体如何。
04最新研究带给我们的启示
其实，现在很多医生对于抗磷脂综合征引起反复流产以及严重的妊娠并发症并不陌生，经典的三大抗体检测也已经很成熟。
但是有一些患者经典抗体检测反复阴性，非经典抗体阳性，很多医生对非经典抗体阳性并没有引起足够的重视，引发了很多严重的并发症，这大大推迟了产科抗磷脂综合征的诊断。
抗凝血酶抗体aPT和抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPS/PT是非典型抗磷脂抗体，不包括在经典的APS分类标准或2023年APS分类标准的实验室标准中，但它们被认为是诊断缺乏APS经典标准患者的额外标志物。
抗凝血酶抗体aPT是凝血酶原依赖途径的抑制剂，调节凝血酶的产生，抑制凝血酶原介导的前列腺素的产生，并在内皮细胞（ECs）上激活蛋白质C。
抗凝血酶抗体aPT就是通过干扰这些抗凝血机制来引起血栓形成，通过诱导高凝状态导致流产。
磷脂酰丝氨酸（PS）是一种带负电荷的磷脂，是细胞膜磷脂双分子层的组成部分，主要位于膜的内层。
磷脂酰丝氨酸（PS）与凝血酶原形成磷脂蛋白复合物，其自身抗体为抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体aPS/PT。
体外实验表明，抗PS抗体可以诱导合胞滋养细胞的凋亡，并抑制卵黄囊的生长，由此也可以推断，aPS/PT IgM是流产的潜在风险标志物。
通过这个试验，再次明确了这两大非典型抗体与反复流产之间的关系，但是这两个抗体在活产患者中与不良并发症关系不大。
同时，我们也要知道，这只是代表两大非经典抗体与反复流产之间有相关性，但这种相关性是否因果关系，还需要更多的研究。
总之，这个研究告诉我们，如果经历复发性流产，但是免疫凝血等指标又没有异常，这个时候不妨去检测一下非典型抗磷脂抗体，也许就能找到你流产的根本原因。
非典型抗磷脂抗体指标众多，不同的指标也有不同的权重，如果经济条件有限，可以优先检查抗凝血酶原抗体和抗凝血酶丝氨酸/凝血酶原抗体。
这个发现无疑是反复流产患者的一个福音，这为我们的检查指明了方向，希望未来医学愈加昌明，让反复流产姐妹不再迷茫。
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参考文献
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