探针揭示，脂质对蛋白质的选择性远高于以往认知。 网页链接我们细胞膜中的脂质数量大约是蛋白质的100倍，但研究人员对它们的了解却少得多。虽然科学家可以给蛋白质打上标签、追踪其轨迹并研究其一生，但脂质仍然是一个相对的“盲区”。最近的一项研究发现，大多数脂质都有特定的蛋白质伴侣，展示了前所未有的特异性程度。

研究团队构建了模拟天然细胞脂质的合成脂质探针。这些探针首次实现了对脂质-蛋白质相互作用的全面、可比和系统性作图。值得注意的是，大多数相互作用是某种单一脂质物种所独有的，这表明特定脂质偏好特定的蛋白质伴侣，从而形成独特的网络。

“这从根本上改变了我们的观点，即脂质并不只是在双分子层周围随机扩散，而是实际上在膜内有它们喜欢‘厮混’的特定蛋白质，”该研究的共同作者、德国马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的细胞生物学家凯特琳·卡米尔·库克（Katelyn Camille Cook）说。她补充说，这从根本上改变了研究人员对膜如何形成以及它们如何运作的认识。

库克和她的团队对模拟正常脂质分子行为的合成脂质进行了化学修饰，并添加了两个关键的标签。一个标签包含光敏交联剂，在短暂紫外线照射下，能将脂质正在接触的任何蛋白质固定住。第二个标签带有可点击的化学标记，使团队后续能够“钓出”脂质-蛋白质对。一旦复合物被分离，研究人员就应用蛋白质组学工具来鉴定这些蛋白质。

有趣的是，他们检测到的近70%的蛋白质相互作用都只与一种特定的脂质物种有关。即使化学结构相似的脂质，也往往与不同的蛋白质网络相关。该研究还发现，在核孔和线粒体内膜等高度弯曲的膜结构中，一种名为磷脂酰乙醇胺的特殊脂质倾向于聚集并引导蛋白质走向正确的弯曲度。这表明脂质可能积极编码关于哪些蛋白质被招募以及招募到哪里的信息。

“这里有着巨大的资源，作者们将发布大量数据，这些数据在未来多年内都会对学术界非常有用——这类实验被称为‘产生假设’的实验，”未参与该研究的纽约康奈尔大学化学生物学家杰里米·巴斯金（Jeremy Baskin）说。他补充说，这些数据集可以让未来的研究人员回溯，深入挖掘并发展新的假说。“他们可以选取具体的例子，然后深入挖掘，以弄清楚脂质-蛋白质相互作用的分子机制意味着什么。”

该研究强调了脂质的关键功能。巴斯金指出，随着包括CRISPR在内的新分子工具的出现，焦点通常集中在DNA、RNA和蛋白质上。“像脂质这样的其他分子被冷落了，”他说。“我们生活在一个由研究核酸和蛋白质的工具主导的世界里。”

库克看到了未来有前景的医学应用。“有很多脂质代谢紊乱、遗传性疾病、胆固醇加工紊乱，甚至像阿尔茨海默症这样的神经系统疾病，人们至今无法通过靶向蛋白质来真正解决这些疾病，”她说。研究人员采用的方法可以改变局面，使他们能够就感兴趣的脂质提出问题，并“了解它们的功能以及为什么在这些疾病中它们会失调。”

接下来，库克和她的团队计划开展研究以了解脂质-蛋白质复合物。“我发现非常有趣的是，”她说，“每一种脂质分子和每一种蛋白质是如何共同聚集在一起，构建出具有特定结构和功能的膜的。”