一九六四年八月，刘亚楼以空军司令员的身份，随李先念副总理出访罗马尼亚。途中他腹泻腹胀、面色发灰，仍硬撑着参加所有会谈。回国后人像换了模样，妻子翟云英本是医生，早劝他查查，他只说小毛病扛一扛就行了。九月二十一日，刘亚楼到了北京协和医院，医生按了按他的腹部，眉头拧成一团——肝脾明显增大、质地发硬。
报告层层递上去，惊动了中南海。毛主席亲笔致信："闻你患病，十分挂念。一定要认真休养，听医生的话，不可疏忽。"周总理专门交代："暂不要告诉他可能患的是肝癌，也别让家属知晓，免得徒增心事。"就这样，一道军委命令把这位开国上将"请"下了指挥台，安排住院治病。毛主席还特命卫生部派专家南下上海，亲自过问用药；周总理抱病探望，刘亚楼硬要起身整理衣冠相迎，反倒劝总理保重。
刘亚楼根本躺不住。床头堆满文件，秘书念、他听、不对就批。一九六五年初，一架美军U-2侵入，他拖着病体定下作战方案；听说飞机被打落、还缴获一套新式电子干扰设备，激动得昏了过去，醒来头一句仍是问战况。这份战报，是他病榻上批出的最后一仗。
他被转往上海华东医院。弥留之际多是昏迷，偶尔睁眼。一次抢救回神，见姚克佑守在床前，他手指虚划，气若游丝："条令……要编出来……往八宝山……送一本。"姚克佑含泪点头，半句也说不出。
那是他至死放不下的事——空军自己的教材。后来条令印出，已是特殊年月，姚克佑悄悄跑到郊外山坡烧了一本，了却老首长遗愿。
一九六五年五月七日十五时四十五分，上海华东医院，刘亚楼心脏停跳，终年五十五岁。从闽西山村到莫斯科红场，再到玉泉山的作战室，他把自己熬干了。上将的肩章下，葬礼却破例用大将规格，十万群众伫立路旁，送这位人民空军之父最后一程。