肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，约占所有癌症相关死亡的18.7%。其中，小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的10%-15%，以其快速增殖、早期转移和高耐药性而著称。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者虽对一线含铂化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）初期反应良好，但复发几乎不可避免，5年生存率不足7%。几十年来，拓扑替康一直是唯一的二线标准治疗，直到2020年和2024年，芦比替定和tarlatamab相继获得美国FDA加速批准，但其疗效依然有限，且伴随明显的毒性反应。另一大类非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%，其分子异质性极高，尽管靶向治疗和免疫治疗已显著改善部分患者的预后，但原发或获得性耐药最终导致多数患者疾病进展，后续治疗选择捉襟见肘。

在这样的临床背景下，抗体药物偶联物（ADC）凭借其“精准递送强效细胞毒药物”的设计理念，成为实体瘤治疗领域的热门方向。而B7-H3（CD276）作为Ⅰ型跨膜免疫检查点分子，在SCLC和NSCLC中均呈现高表达，在正常组织中则表达极低，这一特性使其成为ADC开发的理想靶点。此前，DS-7300、YL-201等B7-H3靶向ADC的早期研究已显示出初步疗效。

2026年4月13日，Cancer Cell发表了一篇题为“HS-20093, a B7-H3-targeted antibody-drug conjugate in lung cancer: Results from the ARTEMIS-001 phase 1a/b trial”的文章，系统报告了由中国学者领衔的HS-20093（又称GSK5764227）在肺癌领域的突破性数据。

HS-20093是一款由全人源化单抗通过肿瘤微环境可裂解连接子，偶联拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）构成的ADC，平均药物抗体比（DAR）为4，其临床前研究已显示出强大的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特性。

本研究是一项开放标签、多中心的Ⅰa/b期临床试验，旨在通过“剂量爬坡确立安全性边界，剂量扩展验证初步疗效”的递进式设计，系统评估HS-20093在晚期经治肺癌患者中的安全性与抗肿瘤活性，并最终锁定Ⅲ期推荐剂量。

研究设计分为两个阶段：剂量爬坡期（phase 1a）和剂量扩展期（phase 1b）。在剂量爬坡阶段，采用加速滴定联合改良i3+3设计，共纳入53例晚期实体瘤患者，依次分配至1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0 mg/kg七个剂量队列，主要目的为评估剂量限制性毒性（DLTs）并确定最大耐受剂量（MTD）。结果显示，12.0 mg/kg被确立为MTD。基于爬坡阶段的毒性与疗效观察，结合暴露-效应探索性分析，研究团队最终选定8.0 mg/kg和10.0 mg/kg两个剂量进入扩展期。

在剂量扩展阶段，共纳入253例患者，其中肺癌患者被分入特定队列：队列1为无已知驱动基因改变的局部晚期或转移性NSCLC，队列2为ES-SCLC，队列3为携带驱动基因改变的NSCLC，队列4为其他晚期实体瘤。队列1和2按1:1随机分配至8.0 mg/kg或10.0 mg/kg组，队列3和4初始入组患者接受10.0 mg/kg，后续根据期中获益风险评估，优先以8.0 mg/kg继续入组。HS-20093通过静脉输注给药，每3周一次（Q3W），治疗持续至研究者评估的疾病进展、出现不可耐受毒性或满足其他停药标准。

研究的主要终点方面，Ⅰa期核心为MTD的确定，Ⅰb期核心为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、药代动力学（PK）、免疫原性、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS，含独立评审委员会评估）和总生存期（OS）。

在重度经治的肺癌人群中，HS-20093交出了一份令人振奋的答卷：ES-SCLC患者确认的客观缓解率（cORR）达52.3%，NSCLC患者亦取得22.4%的cORR，且安全性谱与同类ADC药物一致，8.0 mg/kg被确定为Ⅲ期研究推荐剂量，有望重塑后线治疗格局。

研究结果首先聚焦药代动力学（PK）结果：在1.0–16.0 mg/kg单次静脉输注后，ADC的血清暴露量随剂量增加呈近似线性增长，总抗体暴露量略高于或等同于ADC暴露量（图1）。值得关注的是，游离载荷HS-9265的暴露量远低于ADC和总抗体，几何平均半衰期（t1/2）为79.3至156.0小时，提示HS-20093在体内具有极高的稳定性，能有效将毒性载荷靶向递送至肿瘤组织，减少全身暴露。多次给药后，ADC、总抗体及载荷在各剂量组均未见明显蓄积。免疫原性方面，305例接受检测的患者中未出现治疗引发的抗药抗体（ADAs），这对长期治疗的可持续性至关重要。

图1 在晚期实体瘤患者中接受单次或多次静脉注射HS-20093后的药代动力学特征

在疗效可评估人群中，HS-20093在SCLC和NSCLC中均展现出显著抗肿瘤活性。对于ES-SCLC患者（合并分析n=65），cORR达到52.3%（95%CI: 39.5, 64.9），DCR高达87.7%（95%CI: 77.2, 94.5）；95.4%（62/65）的患者出现靶病灶缩小（图2）。8.0 mg/kg和10.0 mg/kg剂量组的cORR相近，中位DoR为7.1个月（95%CI: 4.3, 11.4）（图2B），中位PFS为6.2个月（95%CI: 4.4, 8.3），中位OS为13.0个月（95%CI: 9.4, 17.3），其中10.0 mg/kg组的中位PFS和OS数值上优于8.0 mg/kg组。在探索性分析中，TOP1i初治患者的cORR高达60.4%，显著高于TOP1i经治患者的16.7%；而在TOP1i初治患者中，铂类敏感与耐药亚组的cORR分别为78.6%和57.1%，中位OS分别为17.1和14.9个月，表明HS-20093的疗效不受铂类敏感性影响，且无论患者既往是否接受过免疫治疗，均能获益（cORR: 61.4% vs. 55.6%）。这一发现意味着HS-20093有望覆盖更广泛的SCLC人群，尤其是那些对现有疗法耐药的难治性患者。

图2 HS-20093在小细胞肺癌患者中的疗效

NSCLC方面同样收获积极结果。在152例疗效可评估的NSCLC患者中，cORR为22.4%（95%CI: 16.0, 29.8），DCR为80.9%（95%CI: 73.8, 86.8），中位PFS为5.5个月（95%CI: 4.2, 6.9）。亚组分析显示，在无驱动基因改变的肺腺癌患者中，8.0 mg/kg剂量组取得了33.3%的cORR，中位PFS达7.0个月，数值上优于10.0 mg/kg组；而在鳞癌患者中，10.0 mg/kg组ORR略高。这一数据差异可能受样本量限制，需后续研究验证。

安全性方面，HS-20093的毒性谱与同类TOP1i载荷ADC一致，主要表现为血液学毒性，且整体可控。在8.0 mg/kg和10.0 mg/kg组中，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为55.5%和74.3%，最常见的是中性粒细胞减少（25.5% vs. 50.5%）、白细胞减少（19.7% vs. 42.4%）和贫血（16.8% vs. 34.3%）。治疗相关间质性肺病（ILD）总体发生率仅为3.4%（8/236），其中≥3级仅1例（0.4%），远低于部分其他ADC药物，且多数患者经糖皮质激素治疗后改善。导致死亡的TRAEs共9例（3.8%），主要原因为肺炎（4例）。综合疗效与安全性，研究团队明确推荐8.0 mg/kg作为Ⅲ期试验剂量，因其在保证较高抗肿瘤活性的同时，显著降低了≥3级TRAEs、剂量降低（8.8%）和治疗中断（5.8%）的风险。

当然，研究也存在局限性。B7-H3表达水平与疗效未显示显著相关性，可能与样本量小、使用存档组织及肿瘤异质性有关，Ⅲ期试验将纳入更深入的生物标志物探索。此外，中国人群中非吸烟者比例较高，需更多全球多中心数据验证其普适性。但瑕不掩瑜，ARTEMIS-001研究首次全面揭示了HS-20093在肺癌领域的治疗潜力，其精准的靶向设计、稳定的体内行为、优异的风险获益比，已推动其进入III期验证阶段（NCT06498479），正式挑战SCLC的标准二线治疗。正如研究者所言，HS-20093的突破，不仅在于数据本身，更在于它为耐药肺癌患者提供了真实可及的“后线希望”，为肺癌精准治疗版图再添一块关键拼图。

参考文献

Duan J, Sun Y, Wang Q, et al. HS-20093, a B7-H3-targeted antibody-drug conjugate in lung cancer: Results from the ARTEMIS-001 phase 1a/b trial. Cancer Cell, 2026, 44(4): 1-12.e3. DOI: 10.1016/j.ccell.2026.02.006.

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编辑：白术

审核：梨九

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