人源化抗体制备技术是建立在抗体基因、结构及功能区域深度认知基础上的核心抗体工程技术，核心是通过改造鼠源抗体的氨基酸排列方式与偏好，在完整保留抗原结合能力的前提下赋予其人类抗体属性，从根本上降低免疫原性，优化临床应用潜力。

一、技术核心理论基础：抗体的结构与功能分区

抗体分子的结构分区是改造的核心依据，其复合物结构与功能分工明确：

整体结构：抗体由 2 条轻链和 2 条重链组成，轻链与重链的可变区共同构成抗原结合区（Fv），是与抗原结合的关键区域。

可变区（Fv）细分：可变区包含 4 个保守的框架区（FR1、FR2、FR3、FR4）和 3 个高变区（又称互补决定区，CDR1、CDR2、CDR3）。CDR 区的氨基酸序列变化极大，空间结构上分布在 3 个可变的 β 折叠转角上，是直接与抗原结合的核心位点；FR 区则为 CDR 区提供结构支撑，维持可变区的空间构象。

恒定区功能：轻链恒定区（CL）无结构域划分；重链恒定区（CH）可分为 CH1、CH2、CH3 三个结构域，其中 CH2 与 CH3 共同组成 Fc 段。Fc 段的核心功能包括激活补体、与靶细胞表面 Fc 受体结合，进而发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），同时还参与介导超敏反应和穿越胎盘等生理过程。

结构独立性：可变区的空间结构相对独立于恒定区，恒定区的氨基酸改变对抗体结合抗原的能力影响较小，为分区改造提供了结构基础。

二、核心改造原则：“保留关键功能区 + 人源化替换非核心区”

人源化改造的核心逻辑是 “精准区分核心与非核心区域”，平衡功能保留与属性改造：

必须保留的核心区域：3 个 CDR 区是与抗原结合的最关键部位，其氨基酸序列直接决定抗原结合特异性与亲和力，改造过程中需完整保留，不得随意修改。

选择性保留的结构支撑氨基酸：框架区（FR）虽可进行人源化替换，但部分鼠源氨基酸对维持可变区的空间构象至关重要。这些氨基酸的改变可能导致可变区结构变形，进而影响 CDR 区与抗原的结合能力，因此需通过结构分析予以保留。

人源化替换的区域：除关键结构氨基酸外，可变区中 FR 区的其余序列可替换为人类抗体的同源序列；同时可根据需求改造恒定区，进一步提升与人类效应分子、效应细胞的兼容性，优化效应功能。

三、技术核心目标：三重属性的精准平衡

人源化改造的最终目标是实现 “功能、属性、安全性” 的三重平衡：

完整保留抗原结合能力：通过精准保留 CDR 区与 FR 区关键结构氨基酸，确保改造后抗体与原鼠源抗体具有相当的特异性与亲和力，不损失核心治疗功能。

赋予人类抗体属性：通过替换 FR 区非核心序列及优化氨基酸偏好，使改造后抗体的氨基酸排列方式更接近人类抗体，降低人体免疫系统对 “异种蛋白” 的识别概率。

优化临床应用特性：在保留功能与降低免疫原性的基础上，借助恒定区改造优化 Fc 段功能，提升 ADCC、ADCP 等效应活性，同时延长体内半衰期，增强临床治疗效果与安全性。

四、技术关键认知：氨基酸的物种特异性误区

需明确的是，单个氨基酸本身并不存在物种特异性，不存在 “鼠源氨基酸” 与 “人源氨基酸” 的本质区别。所谓 “人源化”，核心是让抗体的整体氨基酸排列方式、序列偏好及空间构象更符合人类抗体的特征，减少免疫系统对 “异源序列模式” 的识别，而非单纯替换特定种类的氨基酸。

五、技术意义：抗体临床转化的结构基础与优化支撑

该技术的发展彻底改变了鼠源抗体的临床局限：

解决核心矛盾：通过结构精准改造，在不损失药效的前提下降低免疫原性，避免人抗鼠抗体（HAMA）反应，为抗体药物的临床应用扫清关键障碍。

提供优化空间：基于结构认知的改造模式，为后续进一步优化抗体亲和力、稳定性、效应功能提供了明确方向，可结合计算机辅助设计等技术实现精准升级。

推动产业发展：为各类治疗性抗体的研发提供了标准化技术路径，推动了大批抗体药物成功上市，覆盖肿瘤、自身免疫病、感染性疾病等多个治疗领域。