男人四十一枝花，到了六十八十也照样生！这种观念在社会上普遍流传，尤其是不少男明星在高龄再度当爹，更是一次次刷新大众认知。

男人生育年龄没有上限，是很多人的朴素认知，在后台每次写与男性年龄相关科普，都有留言抬杠，举出很多高龄明星当爹案例。

社会上都在为女性生育年龄焦虑，很少有人认真考虑过，男性的年龄，是否也很关键，尤其是从孩子健康的角度。

之前我也分享过很多有关男性高龄生育危害的相关文献，奈何并没有顶刊背书，证据的等级也并不太高。

但现在不一样了，刚刚全球公认的三大享有最大学术声誉的顶刊之一《Nature》发表了一项突破性研究，首次揭开了高龄父亲光环背后，一段令人心惊的遗传真相。

到底是怎么回事呢？赶紧和圈姐一起来看看吧！

我们知道，我们的身体是一个巨大的细胞社会，随着人的衰老，身体里各种细胞就会不断产生微小的错误，这叫突变。

如果一个突变让这个细胞获得生长优势，它就会人丁兴旺，形成一个大克隆家族，这种现象在癌症里很常见，这在正常衰老的组织里也会发生。

但是精子工厂很特别，这个工厂有极其严格的质量管控，所以基因出错概率比其他身体组织要低5-20倍。

它是全身唯一一个产品（精子）能用来制造新生命的工厂，它每天要生产上亿个精子，任务繁重。

但尽管质量管控比较严格，随着时间的推移，精子工厂的某些干细胞还是会获得一些驱动突变，就像再好的机器也会故障。

虽然我们知道父亲年龄大会增加孩子患病风险，但是过去的技术有限，研究者对这个过程的全貌知道的并不多。

因为精子样本本身很复杂，而且突变率又很低，用旧的技术很难全面、精确地找出所有这些故障。

就像用一台旧相机在光线很差的地方拍照，很多细节看不清。

现在研究者用了全新的超高清基因相机（NanoSeq技术），这项技术牛在它能区分出真正的基因错误和测序时自己犯的错，准确度极高。

这项研究就是用这种新技术，给精子工厂来了一个全面的高清体检，目的是要画出一张完整的故障地图，看看究竟是有哪些基因的故障，以及这对生育到底有多大的风险。

研究人员从一个名为TwinsUK的大型志愿者数据库中邀请男性参与，有57名年龄范围24-75岁的男性贡献了81份精液样本。

以及匹配的血液样本是从63名年龄范围在22-83岁的男性得来的，共有119份血液样本。

这其中包括了8对同卵双胞胎和3对异卵双胞胎。

研究者只分析了那些精子浓度超过每毫升100万的精液样本，因为如果精子数量太少，精液中混入的其他体细胞，如皮肤细胞、白细胞等就会很多，这样测序时就无法分清突变是来自精子本身还是污染细胞，会影响结果的准确性。

总之，研究者采用了极其严格的质量控制和超高精度的测量技术，从而保证了后面得出结论的可靠性。

我们来看基因相机（NanoSeq技术）采集到的数据，研究发现，无论精子还是血液，里面的突变数量都明确随着人们年龄增长而增加。

每个精子每年会增加大约1.67个新的单核苷酸变异。

这个数字和之前其他研究方法得到的结果1.4-1.44个非常接近，这证明了结果的可靠性。

每个血液细胞每年会增加大约19.9个新的突变。

两者对比有了惊人的发现，血液细胞产生新突变的速度，平均是精子的7-8倍！

所以，精子工厂内虽然有着人体内最严格最精准的质量监控机制，能极大程度地减少错误，尽管如此，随着年龄增长，错误依然会不可阻挡地积累。

这个错误到底是怎么造成的呢？比如是晒太阳、吸烟还是正常衰老，研究者对此做了分析。

结果发现，精子中的突变主要是两种和正常身体衰老相关突变特征（SBS1和SBS5），这说明精子里的突变主要是高龄造成的。

血液中的突变大部分也是上述两种衰老相关突变特征，但多了一个特殊的突变特征，这个特征和血液干细胞特有的DNA损伤有关。

为了检查精子突变的特点，研究者使用了基因相机（NanoSeq技术）去检查，结果发现，几乎所有的突变（99.5%的突变）都只出现在一个分子里。

今天检查有这个缺陷，过十几年再检查，这个特定缺陷就找不到了。

这说明精子工厂里老员工数量极其庞大，一个员工出一次错，那批有问题的产品很快就被其他无数员工生产的海量合格产品给稀释掉了。

所以，大部分错误是流传不出去的，孤立存在的。

但是，研究者发现了这其中有一些错误特别致命，这是怎么回事呢？

举个不太恰当的例子，我们把坏突变比喻成有虫眼的西瓜，正常应该被淘汰掉，只留下好瓜。

但是研究发现在高龄父亲的西瓜地里，有虫眼的坏西瓜反而比好西瓜结的还要多！

这只能说明一个问题——管理问题！这些虫眼非但没被管理者清除，反而让藤蔓长得更疯，抢走了好瓜的营养。

正常情况下坏缺陷应该比好缺陷更少，因为有害的会被淘汰，比例应该是1:1，但实际测得的比例是1.07:1，也就是说在研究者测试的队列中，坏缺陷占了上风。

通俗理解就是，在高龄男性精子中，坏的致病突变基因不但没有被清除，而且卷赢了正常对手，实现了数量上的激增。

研究发现这个漏洞和年龄密切相关.

在年轻组（26-42岁），好坏缺陷比例接近1:1，管理系统基本正常，但在老年组（59-74岁），比例升高到1.09:1，坏缺陷占比升高。

总之，这项研究发现，高龄父亲的精子工厂里，会出现一种劣币驱逐良币的现象。

一些能让精原干细胞加速分裂的致病基因突变，会获得不正当的竞争优势，从而被不断放大。

这就导致年龄越大，携带致病基因的精子比例就越高，从而增加了孩子患病的风险。

精子工厂里大部分精原干细胞都老老实实工作，但研究发现，在高龄男性中有一小撮作弊工人，他们通过偷工减料（基因突变），让自己生产得更快，抢占了更多资源。

研究者通过基因相机成功抓到了44个有确凿证据的驱动基因，这其中有31个是第一次被发现的新面孔，这说明作弊问题比我们之前想象的更普遍。

以前我们认为作弊者只会使用一种手段，那就是虚报产量，让细胞总处于加速状态。

但这次发现，他们还会另一种更坏的手段，破坏质检开关，让本该抑制坏突变过度生长的机制失灵。

更让人震惊的是，这44个作弊基因几乎都是医学数据库里挂号的通缉犯。

比如13个基因均为已知的癌症基因，31个基因中有16个是1级或2级癌症普查基因，31个基因中有27个与发育障碍基因型—表型或OMIM数据库中的单基因病相关。

通俗来说它解释了为什么高龄父亲的孩子，会有更高的风险患上某些发育障碍或者单基因病，或者出现癌症相关风险。

研究人员定义了一组很可能致病的突变，然后统计了携带这些突变精子的比例。

按照预期研究人员认为如果只是随机出错，那么30岁精子中，大约有0.73%携带致病突变，70岁精子这个比例会上升到1.6%。

但是通过基因相机实际观测到的数据远高于预期。

30岁的精子实际致病基因突变比例高达2%，风险增加了约2.8倍；

70岁的精子实际致病基因突变比例高达4.5%，风险增加了约2.9倍。

在整个研究队列中，平均有3.3%的精子携带致病突变。

那么这些风险是怎么来的，研究发现其中1.2%是中性突变随机积累造成的，无法避免；

另外1.1%是由那44个已知的驱动基因作弊行为造成的，也就是高龄；

剩余的约1.0%目前无法解释，很可能来自尚未被发现的其他作弊基因。

虽然研究发现了大量突变，但风险不是平均分布的，有33个基因是常客，这33个基因独自承担了超过20%的疾病风险。

简单总结，父亲年龄增长，精子中的基因突变会通过作弊机制，显著提高精子携带致病突变比例，从而实实在在增加孩子患病风险。

尤其是70岁男性精子中，每20个精子中就有近1个（4.5%）携带致病突变，这是很可怕的，而且这种风险随着年龄增长而快速上升。

最后，研究指出，这些因作弊而扩张的精原干细胞克隆所携带的突变，很多本身就是导致严重儿童神经发育障碍的直接原因。

因此，精子竞争过程中的胜出者，反而可能成为子代健康的潜在威胁。

这也直接解释了为何某些散发型严重遗传病的发病率远高于其基础突变率预测值，并与父亲年龄呈现显著正相关。

这项研究为我们揭示了一个严峻的事实：父亲的生育年龄，并非一个可以无限延后的数字。

随着时间流逝，精子工厂不仅会积累更多错误，更会通过一种劣币驱逐良币的机制，主动筛选和放大那些与严重疾病相关的致病突变。

这意味着，高龄父亲留给孩子的，可能不仅仅是一份生命礼物，而是有显著更高几率携带可能导致子女严重疾病的基因突变，且这一风险随着父亲年龄增长而急剧放大。

这项发现提醒我们，生育健康是父母双方共同的责任。在规划未来时，将父亲的年龄因素纳入考量，或许是对下一代更周全的关爱。

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参考文献

Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline. Nature. 2025 Oct 8. doi: 10.1038/s41586-025-09448-3. Epub ahead of print.