编者按

非选择性β受体阻滞剂（NSBB）是目前临床预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血的常用药物，其主要药理机制为降低门静脉压力。除出血预防外，既往观察性研究提示NSBB可能与降低自发性细菌性腹膜炎等感染风险相关，但其具体机制尚未完全阐明。2026年7月28日，肝脏病学领域权威期刊Journal of Hepatology在线发表了一项由瑞士伯尔尼大学医院Reiner Wiest教授团队完成的基础研究。该研究利用多种肝硬化动物模型及分子生物学手段，探讨了β-肾上腺素能信号在肠道屏障功能障碍中的作用，并分析了NSBB潜在的干预效应。研究结果表明，持续的β-肾上腺素能刺激可破坏多层肠道屏障，促进细菌移位；而NSBB可通过稳定内皮细胞VE-钙黏蛋白等机制，部分恢复屏障完整性。这一发现为理解NSBB在肝硬化中的非血流动力学效应提供了实验依据。

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（doi:10.1016/j.jhep.2026.07.019.）

肝硬化并非局限于肝脏的孤立病变，而是一系列因慢性肝损伤引发的全身血流动力学与神经内分泌紊乱的最终共同通路。随着肝纤维化进展与门静脉高压的形成，机体为维持有效循环血量，交感神经系统（SNS）与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）持续、过度激活，导致血浆去甲肾上腺素与肾上腺素水平显著升高。这种慢性的“高儿茶酚胺状态”长期以来被认为是导致内脏充血、高动力循环及外周器官灌注不足的关键因素。

与此同时，肠道屏障功能障碍（Intestinal Barrier Dysfunction）是肝硬化进程中另一个核心病理环节。正常情况下，肠道屏障由黏液层、单层上皮及下方的血管内皮共同构成严密的防御体系，有效阻隔肠腔内庞大的微生物群落及其产物（如内毒素）。然而，在肝硬化状态下，这一屏障出现“多层崩溃”：黏液层变薄、紧密连接蛋白表达下调导致上皮通透性增加；更为关键的是，内脏高灌注与炎症介质作用下，肠血管内皮细胞间的连接结构受损，导致血管屏障（Gut-Vascular Barrier）失效。这种屏障破坏的直接后果便是细菌移位（Bacterial Translocation, BT）——肠道细菌或其产物穿越肠壁，进入肠系膜淋巴结甚至血液循环。BT不仅是肝硬化患者发生自发性细菌性腹膜炎（SBP）、脓毒症及急性肾损伤的重要诱因，也被认为是驱动肝脏炎症、促进纤维化进展及诱发肝细胞癌的关键机制之一。

尽管NSBB通过降低心输出量与内脏血流，从而降低门静脉压力，已成为预防静脉曲张出血的基石药物，但临床观察中一个引人深思的现象是：NSBB似乎能降低SBP等感染并发症的发生率。这种“额外获益”无法完全用降压效应来解释。近年来，β-肾上腺素能受体在调节肠道上皮与血管内皮通透性中的作用逐渐受到关注。体外实验提示，儿茶酚胺类物质可直接通过β2-受体干扰紧密连接蛋白的分布。然而，在复杂的肝硬化体内环境中，持续的β-肾上腺素能信号是否直接驱动了肠道屏障的多层破坏，以及NSBB是否通过拮抗这一信号通路来修复屏障功能，此前缺乏系统的在体验证。本研究正是在这一背景下，旨在阐明β-肾上腺素能信号在肝硬化“肠-肝轴”中的具体作用，并探索NSBB超越血流动力学的潜在保护机制。

研究者采用胆管结扎（BDL）大鼠和小鼠、四氯化碳（CCl₄）诱导的大鼠肝硬化模型，在给予普萘洛尔或安慰剂处理后，系统评估了肠道屏障结构与功能的变化。

为明确β-肾上腺素能信号的直接作用，研究者在无肝损伤的正常小鼠中，通过长期输注异丙肾上腺素（β-受体激动剂）模拟交感过度激活状态，观察其对肠道屏障的影响。此外，利用VE-钙黏蛋白功能增益（GOF）基因修饰小鼠，验证了该内皮连接分子在相关病理过程中的关键作用。

研究采用了多种技术手段：包括通过FITC-葡聚糖移位实验评估肠道至肝脏的细菌产物易位，利用活体显微成像观察FITC-白蛋白的血管外渗，定量肝脏16S rDNA负荷，检测粪便白蛋白水平，以及通过免疫荧光分析紧密连接蛋白的表达。同时结合回肠转录组学、肠道菌群分析及原代人肠类器官模型，进行了多层次的机制探索。

1. 减少细菌产物易位

在BDL和CCl₄两种肝硬化模型中，普萘洛尔治疗均显著降低了肝脏16S rDNA负荷，并减少了FITC-葡聚糖从肠道向肝脏的移位。但研究同时指出，普萘洛尔并未显著减少活菌本身的易位。

2. 改善多层屏障结构

普萘洛尔治疗与肠道黏液层增厚、杯状细胞数量增加及上皮紧密连接蛋白表达上调相关，提示其可改善黏液-上皮屏障的完整性。此外，普萘洛尔降低了病理性血管标记物PV1的表达，并减轻了FITC-白蛋白的异常血管外渗，表明其对肠血管屏障功能亦有修复作用。这种对血管屏障的调节在不同模型中对VE-钙黏蛋白和claudin-5的影响存在差异。

3. β-肾上腺素能刺激的致病作用

在无肝损伤的正常小鼠中，长期异丙肾上腺素刺激即可诱导出类似的肠道屏障破坏及细菌产物移位，且不伴随显著菌群改变。这一现象可被普萘洛尔干预所减弱，提示β-肾上腺素能信号过度激活本身足以损害肠道屏障。

4. 关键分子机制验证

VE-钙黏蛋白GOF小鼠对β-肾上腺素能诱导的屏障破坏具有抵抗能力，且在BDL术后表现出更少的肠道至肝脏移位。这直接表明，VE-钙黏蛋白的稳定性是普萘洛尔发挥屏障保护作用的重要下游机制。

5. 转录组水平的改变

回肠转录组分析显示，普萘洛尔可部分逆转与屏障功能、炎症反应及肾上腺素能信号通路相关的基因表达异常。

本研究通过严谨的实验设计证实，持续的β-肾上腺素能系统过度激活是肝硬化肠道屏障功能障碍的驱动因素之一。普萘洛尔作为NSBB的代表药物，其改善预后的机制不仅包括传统的降低门静脉压力，还涉及通过拮抗β-受体，稳定内皮细胞VE-钙黏蛋白，从而减少血管渗漏和细菌产物移位（图1）。

图1. β受体刺激致“肠漏”，普萘洛尔靶向VE-钙黏蛋白守护肠肝轴

值得注意的是，研究强调了这种保护效应在一定程度上独立于肠道菌群的改变和血流动力学调节。这对于理解NSBB的潜在获益具有重要参考价值。例如，它可能部分解释了为何NSBB能降低肝硬化患者的感染风险，而不仅仅是预防出血。

然而，本研究属于临床前基础研究，其结果外推至临床实践需谨慎。动物模型与人类疾病的病理生理环境存在差异，普萘洛尔在人体内的具体效应及最佳适用人群仍需通过高质量的临床试验来验证。此外，普萘洛尔作为非选择性β受体阻滞剂，其对β1和β2受体的不同阻断作用在肠道屏障保护中的贡献，尚需进一步细分研究。

该研究表明，在实验性肝硬化中，持续的β-肾上腺素能过度刺激会破坏多层肠道屏障，促进细菌产物移位。普萘洛尔可通过涉及稳定内皮细胞VE-钙黏蛋白的机制，部分恢复屏障完整性，且这一作用在一定程度上不依赖于菌群变化和血流动力学效应。这些发现为理解NSBB在肝硬化治疗中的多效性提供了新的实验依据，也为未来探索以肠道屏障为靶点的治疗策略指明了方向。

原文链接：Castillo E, Felber M, Paule L, et al. Non-selective β-blockers reduce bacterial translocation by restoring gut barrier function during experimental cirrhosis. Journal of Hepatology. 2026. doi:10.1016/j.jhep.2026.07.019.