去年6月，咚咚报道了湘雅医学院一项重磅研究LungTIME-C01，总结起来就是一句话：PD-1抑制剂一定要下午3点前开始输注，治疗非小细胞肺癌的中位无进展生存期相较下午3点后开始输注几乎翻倍。(无进展生存期翻倍！死亡风险下降55%！PD-1一定要在3点前打完)
仅仅是控制药物的输注时间，竟然就让疗效有了这么大的提升，这一研究数据让很多患者都无比兴奋。然而一年过去，这项研究竟然被撤稿了[1]。在一天中较早时间打PD-1难道没有用？
为什么被撤稿LungTIME-C01研究被撤稿，主要是因为学界发现这一试验有诸多不合理之处：
不合理之一：超时空引用
研究论文所附带的研究方案，翻译于2022年，却引用了多篇发表于2023年、2024年的参考文献。
上：研究方案中的版本日期；下：研究方案中的参考文献
不合理之二：数据模式不合常理
编辑指出，研究数据呈现了一些在类似大型III期试验中极不常见的模式。例如，无进展生存期（PFS）曲线“过于平滑”（受评估周期影响，一般呈现阶梯状），研究第一年内缺乏任何数据删失，以及在整个试验期间未报告任何导致治疗中断的不良事件。这些数据特征与常规临床试验中数据的自然波动和临床现实不符。
上：另一项NSCLC免疫治疗研究[2]的PFS曲线，有明显现阶梯状；下：LungTIME-C01研究的PFS曲线
不合理之三：研究分组于影像评估操作不合规
作者提供的原始数据显示，几乎所有患者的随机化都在治疗当日进行，这不符合常规的、有充分提前量的随机化流程。此外，由于疫情延迟和基于周期的评估，研究者承认未能遵守标准的实体瘤疗效评估（RECIST）时间窗要求，这影响了疗效评估的可靠性。
免疫治疗还需要早些打吗？很多患者最关心的可能是，这项研究被撤回，是不是意味着免疫治疗早些打没有用了？其实不然，免疫治疗存在昼夜节律已经得到许多研究的证实[3]，理论上可以通过控制给药时间改善免疫治疗的效果。
而在实际中，也有一些回顾性研究证实一天中较早的时间打PD-1抑制剂效果更好，比如：
1.加州大学的一项真实世界研究中，中午12点前接受治疗的实体瘤患者，疾病控制率更高（49% vs 40%）[4]。2.温希普癌症研究所的一项回顾性分析显示，黑色素瘤患者如果80%剂次免疫治疗在下午4点半后打，5年生存率会从68%下降到49%[5]。LungTIME-C01被撤稿并不意味着通过控制药物输注时间改善治疗效果这条路行不通，而是说这个方法仍未落地，依然有许多临床操作方面的问题需要解决，比如是该以中午12点为界？还是下午3点？亦或下午4点半？是该计算PD-1抑制剂开始输注的时间？还是输注结束的时间？
总的来说，“时辰免疫治疗”是一个很有探索价值的方向，但“免疫治疗一定要在3点前开始打”的说法目前还远未到盖棺定论的时候。大家在接受免疫治疗时，还是应遵循主治医生基于现有临床证据给出的方案。
参考文献：
[1].HUANG Z, ZENG L, RUAN Z, et al. Retraction Note: Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial[J]. Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04508-1.
[2].Makharadze T, Gogishvili M, Melkadze T, et al. Cemiplimab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced NSCLC: 2-year follow-up from the phase 3 EMPOWER-lung 3 part 2 trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(6): 755-768.
[3].Pick R, Wang C, Zeng Q, et al. Circadian rhythms in anticancer immunity: mechanisms and treatment opportunities[J]. Annual review of immunology, 2024, 42(1): 83-102.
[4].Soyfer E M, Lee B J, Qavi A J, et al. Real-world evidence for the impact of circadian clock on the benefit from immune checkpoint inhibitors in solid tumors[J]. BMC cancer, 2026.
[5].Qian D C, Kleber T, Brammer B, et al. Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(12): 1777-1786.