以目前我们对阿尔茨海默病（AD）的认识，AD的病理过程是级联发展的，在较长的临床前无症状的病理积累阶段之后才开始出现神经退行性变，再晚一些才会表现出认知衰退，这一过程对应着β淀粉样蛋白（Aβ）长达二十余年的沉积和较晚出现的tau蛋白在内嗅皮层积累并扩散至其他区域。
两种病理蛋白联合导致了突触丢失、神经元死亡和脑萎缩一系列变化，这些变化的一个潜在机制是神经生理学信号传导的改变，动物模型显示，Aβ沉积会诱导神经元过度活跃，导致Aβ病理的继续恶化，这一正反馈过程促进tau病理的积累和扩散，使神经元活性被抑制。因此，Aβ和tau病理被认为是协同作用的。
这种“双管齐下”的神经生理学转变机制，从宏观角度上，是否也在人脑中发生仍存在争议。
AD病理级联变化，蓝色为神经生理学变化
在今天的《自然·神经科学》杂志上[1]，加拿大麦吉尔大学的研究团队发表最新研究成果，通过对有AD家族史但未表现出认知症状的老年人的大脑扫描，他们确认，这种神经动力学转变在人脑中也存在，Aβ沉积与神经生理活动加速同时发生，而已经出现tau病理的人的神经生理活动趋于缓慢，并且与认知能力下降有关。
这些发现与动物和计算模型相一致，推进了我们对AD临床前阶段病理机制的理解。
研究团队招募了104名有散发型AD家族史的无认知症状老年人，使用PET确定大脑中病理蛋白的存在和位置，脑磁图（MEG）记录响应大脑区域的神经活动。研究人员根据PET扫描的结果将参与者划分为三组：没有Aβ和tau病理（Aβ-/tau-）、整体Aβ水平高但没有内嗅皮层tau积累（Aβ+/tau-）和整体Aβ水平高且有内嗅皮层tau积累（Aβ+/tau+）。
整体来看，Aβ+/tau+参与者有较高水平的慢波活动（δ-θ波段）和较低水平的快波活动（α-β波段）。
通过嵌套线性混合效应模型，研究人员发现，Aβ的区域性沉积与快波神经生理活动增强有关，伴随α波段活动增加和δ波段活动减少，而这一影响在具有较高水平的tau病理的参与者中减弱，表明了tau相关神经生理活动减缓的转变。
Aβ和tau与神经生理活动的相互作用
研究人员发现，Aβ+/tau+参与者在注意力和即时/延迟记忆领域的表现明显较差，根据线性模型的计算，tau积累对Aβ沉积和α波段活动之间关联影响更强的参与者，认知衰退更明显，分别评估各个认知领域时，研究人员在注意力领域中发现了相同的相互作用，移除了有影响的参与者后的分析复刻了这一发现，并且将发现扩展到了即时记忆领域。
AD病理蛋白对神经生理活动的影响与纵向的注意力下降有关
最后，研究人员汇总了既往研究中的Aβ和tau随时间沉积的水平变化情况，并招募了一组独立的年龄匹配的轻度认知障碍（MCI）和AD患者样本，使用本研究发现的病理蛋白与神经生理活动之间的协同变化能够预测晚期的疾病发生，不同研究地点、参与者样本、PET示踪剂和MEG仪器都没有改变预测模型的稳健性。
综上所述，研究首次报告了早期Aβ和tau病理与有散发型AD家族史但无认知症状的成年人皮层神经生理活动的相互作用，以及它们与纵向认知功能下降的关联。在临床症状出现前，Aβ沉积与快波活动增强在皮层中共同发生，而随着tau开始积累，与Aβ沉积相关的神经生理活动由增强转变为减缓，伴随特定认知功能的下降。
研究人员认为，未来对纵向的神经影像学数据的收集将进一步阐明AD病理过程的时间性和神经生理活动的变化，并为转化研究提供新的诊断、预后和结果监测工具，以及理想的修正疗法靶点定义。
参考文献：
[1] Gallego-Rudolf, J., Wiesman, A.I., Pichet Binette, A. et al. Synergistic association of Aβ and tau pathology with cortical neurophysiology and cognitive decline in asymptomatic older adults. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01763-8
