前言
子宫肿瘤是全球女性新发病例数排名第六的癌种，2022年新发42万例，占女性恶性肿瘤的4.3%，其中以子宫内膜癌为主[1]。对于晚期或复发的子宫内膜癌患者，传统治疗手段效果有限，预后往往不佳。 同源重组修复缺陷（HRD）在卵巢癌治疗中的应用已经被大家所熟知，结合近期的研究数据，我们来了解下HRD在子宫内膜癌中的探索及应用潜力。
01.先搞懂：什么是HRD？它和癌症有何关系？
理解HRD之前，我们先从细胞的“DNA修复系统”说起。我们身体里的细胞每天都在不断分裂更新，在此过程中DNA难免会出现损伤，比如“双链断裂”——这是一种严重的DNA损伤，如果修复不及时或修复出错，就可能导致基因突变、甚至是细胞癌变。
而“同源重组（HR）”是细胞修复DNA双链断裂的“精准工具”，就像一位技艺精湛的工匠，能利用同源染色体作为模板，精准修复断裂的DNA，避免错误累积。但如果HR修复功能“失灵”，这种情况就被称为“同源重组缺陷（HRD）”。
HRD一旦发生，细胞就只能依赖其他“粗糙”的修复方式（比如非同源末端连接）来修复DNA，这会导致大量基因突变和染色体异常，最终催生癌症。
02.HRD在子宫内膜癌中偏爱哪些亚型？发生率有多高？
1.HRD更“青睐”非子宫内膜样癌（NEEC）
2019年发表在《Clinical Cancer Research》的一项研究[2]，对25例子宫内膜癌患者进行了HRD检测。结果发现：HRD主要集中在非子宫内膜样癌（NEEC）中，发生率高达46%，而子宫内膜样癌（EEC，最常见的亚型）中没有一例出现HRD（P=0.014）。
NEEC是子宫内膜癌中恶性程度较高的亚型，包括浆液性癌、癌肉瘤、透明细胞癌等，这类患者往往预后较差。研究还发现，HRD的NEEC几乎都携带TP53基因突变（100%），这意味着，TP53突变型+ NEEC病理类型，可能是HRD的重要“信号”。
为了验证这一结论，研究者还分析了癌症基因组图谱（TCGA）中的子宫内膜癌数据，结果与自己的研究高度一致：TCGA中NEEC的BRCA相关基因组瘢痕（HRD的“分子印记”）发生率高达48%，而EEC仅为12%（P<0.001）。这进一步证实，HRD在高恶性程度的子宫内膜癌亚型中更常见。
2.不同分子亚型的HRD分布：CN-H和CN-L亚型是“主力”
在今年ASCO会议摘要中[3]，国内学者同样对该类型数据进行的阐述。 研究中对372例子宫内膜癌患者进行了HRD检测（通过LOH、TAI、LST三个指标计算HRD评分），结果更细致地揭示了HRD在不同分子亚型中的分布：
·总体发生率：10.75%的子宫内膜癌患者存在HRD阳性，5.38%的患者携带BRCA1/2基因突变（HR修复通路的核心基因）；
·亚型偏好：HRD阳性主要集中在“高拷贝（CN-H）”和“低拷贝（CN-L）”亚型，分别占4.57%和2.96%；而在“POLE突变型”中，HRD阳性率极低，几乎为0；
表1.子宫内膜癌患者不同分子亚型中的HRD状态分布
简单来说，HRD并非子宫内膜癌的 “普遍特征”，而是更集中在恶性程度高、预后差的亚型中。这也意味着，HRD 检测可以帮助医生快速锁定 “可能从PARPi治疗中获益” 的高危患者。
03.HRD检测：能为子宫内膜癌患者带来哪些实际帮助？
对于子宫内膜癌患者，HRD检测绝非“多余的检查”，它能从治疗方案选择、疗效预测等多个维度为患者带来实际益处，尤其针对晚期或复发的患者。
1.指导用药：筛选PARP抑制剂获益人群
目前，针对HRD肿瘤的“明星药物”主要有两类：铂类化疗药（如顺铂、卡铂）和PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利等）。HRD检测可以帮助医生判断患者是否适合这类药物。
PARP抑制剂是HRD肿瘤的“克星”。它通过抑制PARP酶的活性，阻止肿瘤细胞修复DNA单链断裂，而HRD的肿瘤又无法修复双链断裂——双重打击下，肿瘤细胞很快会“DNA损伤过载”而死亡。
在子宫内膜癌中，多项临床试验已经证实了PARP抑制剂对HRD患者的疗效。比如2025年发表在《Nature Communications》的UTOLA试验[4]，虽然在全体患者中，奥拉帕利（一种PARP抑制剂）的维持治疗未显示出明显的无进展生存期（PFS）优势，但在HRD阳性亚组中，患者的PFS显著延长（奥拉帕利组5.4个月vs安慰剂组3.6个月，HR=0.59，95% CI 0.35-1.00）。更令人惊喜的是，在“完全响应初始化疗”的HRD患者中，奥拉帕利的效果更显著，中位PFS达到8.8个月，几乎是安慰剂组（3.8个月）的2倍多。
图1.不同分组下PFS数据及生存曲线图A：HRD阳性亚组；B：对初始化疗完全响应组
2.探索 HRD 类型肿瘤与其他治疗的联合
除了PARP抑制剂和铂类化疗，HRD还可能与免疫治疗等其他手段产生“协同效应”。比如，HRD类型肿瘤通常有更多的基因突变（肿瘤突变负荷高），这会增加肿瘤的“免疫原性”，让免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）更容易发挥作用。
目前已有临床试验（如DUO-E试验）探索“PARP抑制剂+免疫治疗”在子宫内膜癌中的效果，初步结果显示，这种组合在HRD阳性且pMMR的患者中效果显著 [4]。未来，随着更多联合治疗方案的探索，HRD患者的治疗选择会更加丰富。
总结
对于子宫内膜癌患者，尤其是晚期、复发或病理类型为NEEC、CN-H亚型的高危患者，HRD检测能帮助医生判断患者是否适合PARP抑制剂或铂类化疗,还能为未来的联合治疗方案提供参考依据。
参考文献
[1] J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
[2] Clin Cancer Res. 2019 Feb 1;25(3):1087-1097.
[3] Meeting Abstract: 2025 ASCO Annual Meeting I
[4] Nat Commun. 2025 Aug 26;16(1):7950.
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