导语：“治愈”二字说出口时，你曾否想过，放疗靶区外那几毫升下颌骨也在悄悄计数？五年后，张口受限、骨坏死、吸入性肺炎轮番登场，把无瘤生存变成二次战场。谁能提前锁定这群将被“迟来毒性”拖回医院的患者，并真正把治愈变成“活得久也活得好”？

图源：CMT

治愈数字节节高，迟来毒性却偷走生存，年轻口腔癌患者为何首当其冲？

颌颈放疗后第三个月，患者张口度悄悄掉下1cm，你以为是术后疼痛未缓；第六个月纤维索条爬上咽缩肌，他才坦白吃流食也得配水冲。我们早已能把局晚喉癌的三年LC推到85%以上，却不得不看着40%的人在随访椅上因骨坏死或吸入性肺炎二次入院——治愈数字与致残曲线平行上扬，成为现代头颈放疗的“孪生耻辱”。更棘手的是，这些毒性多在无瘤窗口期出现，影像上既无复发证据，临床又缺乏统一编码，只能散落为“下颌疼痛”“吞咽困难”等碎片化主诉，真实发生率被系统性低估。现有干预为何失灵？首先，剂量学指南仍沿用10年前的OAR阈值，对口腔、下颌骨和舌下神经的“可接受剂量”停留在2D时代经验，IMRT的亚毫升级梯度优势未被重新标定。其次，毒性监测依赖RTOG量表，其主观等级与客观功能结局脱节，Grade 2的纤维化可能已意味着经口摄入热量＜500 kcal/d，却仍被记录为“轻度”。再者，术后辅助放疗决策把“切缘阳性”视为唯一升级指征，却忽视口腔癌原发灶+双侧颈清扫带来的“手术+放疗”双轨打击——多模态治疗强度与迟发损伤之间缺少动态权衡模型，导致“治愈性剂量”在部分患者身上实质演变为“致残性剂量”。

2025年10月The Lancet Regional Health–Americas刊出的这项加拿大队列研究，把RLT从模糊主诉推向可量化终点：首次在＞7000例连续病例中，用竞争风险模型把复发死亡与毒性死亡拆账，并区分“可改”与“不可改”因子，让“剂量-体积-手术-吸烟”四重交互作用首次有了真实世界权重。它把临床散点痛症拼成一张迟发毒性的“生存曲线”，提示若继续用旧阈值做计划，我们实际上在默许一条与肿瘤复发平行的死亡通道——头颈放疗的下一个技术拐点，不再是提高LC，而是把RLT发生率写进治愈率的定义里。

把复发和死亡设为竞争事件，用时间依赖Cox拆解毒性对寿命的暗箭，可行吗？

本研究是一项回顾性队列研究，旨在量化≥50 Gy治愈性放疗后严重RLT（≥RTOG 3级）的累积发生率、危险因素及对总生存（OS）的独立影响。作者从2003-2020年加拿大Princess Margaret癌症中心7622例接受根治性放疗（含术前/术后）的HNC患者中，剔除再放疗、随访＜2年、出现局部或远处复发者，最终锁定4650例“无瘤幸存者”进入精细化分析。暴露变量被事先二分为“可改变”与“不可改变”：前者包括放疗技术（IMRTvs2D/3D）、颈部照射体积、剂量＞60 Gy、同步化疗、颈清扫及吸烟状态；后者涵盖年龄、性别、原发部位、TNM分期。主要终点为RLT累积发生率（competing risk：复发或死亡）；次要终点是OS，并引入时间依赖协变量“RLT发生”校正immortal time bias。多变量分析采用Fine-Gray模型（RLT发生）与Cox比例风险模型（OS），同时探索成人迟发放射效应门诊（ARLEC）多学科管理是否稀释死亡风险。

五年毒性率16%且死亡风险翻倍，转去专科门诊可把HR降到1.7，为何仍不显著？

五年累积毒性16%，死亡风险瞬时翻倍——图1曲线背后的数字警钟

整条队列7622例中位随访5.2年，958例出现≥3级RLT，竞争风险模型算出5年累积发生率16%（95%CI：15–16），并以每年≈1%的斜率继续爬升；其中骨坏死占34%（325/958），需管饲吞咽困难16%（157/958），外周神经病变16%（153/958），纤维化/淋巴水肿13%（122/958），四者合计＞75%。作者强调，该曲线把“死亡或复发”设为竞争事件，因此16%是“在无瘤且存活”人群中真实可累积的毒性概率，远高于既往把毒性作为“随访副产物”报告的8–10%。

图1

注：整个队列（n=7622）严重（RTOG 3级和4级）迟发放射毒性（RLT）的实际发生率。采用累积发生率函数计算，以未发生RLT的死亡或复发为竞争风险。阴影区域表示实际发生率的95%CI。RTOG–放疗肿瘤学组。

非IMRT技术毒性风险+78%，口腔癌原发再追加48%——图2森林图左侧量化可改与不可改因子

多变量Fine-Gray模型显示，可改变阵营里，非IMRTvsIMRT的HR=1.78（p＜0.001）；双侧颈部照射vs不照颈部HR=2.42；剂量＞60 Gyvs≤60 GyHR=1.35；同步化疗HR=1.28；颈清扫HR=1.54；诊断时仍吸烟HR=1.22（均p≤0.012）。不可改变阵营中，女性HR=1.33；口腔原发vs口咽HR=1.48；年龄＜50岁HR=1.27。作者指出，口腔癌与双侧颈照叠加时，5年RLT概率跳升至28%，提示“原发部位+照射范围”可作为术前决策是否做颈清扫的实时权衡变量。

图2

注：森林图展示整个队列及幸存者发生严重迟发放射毒性的危险比（HR）及95%CI。危险比表示图中先列出变量相对于后列出变量发生结局的相对风险。RT–放疗；IMRT–调强放疗；Others–唾液腺、皮肤及肉瘤。

幸存者亚组危险谱几乎复制全队列——图2右侧验证风险模型在无瘤人群的外推性

4650例无复发且存活≥2年的幸存者中，上述HR点估计仅出现微小漂移：非IMRTHR=1.73，双侧颈照HR=2.38，口腔癌HR=1.44，女性HR=1.30，方向与显著性一致，P值仍≤0.003。作者认为，这排除了“毒性发生率被隐匿复发稀释”的可能性，证实危险因素一旦在诊断时锁定，其效应可持续至治愈后第五年，为后续“治愈后风险分层随访”提供时间窗口。

RLT出现即触发死亡陷阱，时间依赖Cox给出HR2.1——图3三曲线拉开生存差距

把RLT设置为时间依赖协变量，校正年龄、性别、分期、HPV、吸烟、化疗等混杂后，任何时点发生≥3级RLT的患者瞬时死亡风险升高2.1倍（95%CI：1.8–2.5，p＜0.001）。作者拆解发现，吸入性肺炎与下颌骨坏死合并感染是最常见的毒性相关死因，占毒性组死亡的42%，而对照组主要死因为第二原发癌与心血管事件，提示RLT通过“局部功能崩溃→营养不良-感染”轴心缩短生存。

图3

注：使用多变量时间依赖Cox比例风险模型比较A、B、C三组的调整后总生存（OS）。模型以RLT发生为时间依赖协变量，并对性别、年龄、ECOG体能状态、分期、原发部位、HPV状态、吸烟状态、初始治疗及化疗进行调整。ECOG PS–东部肿瘤协作组体能状态；HPV–人乳头瘤病毒；RLT–迟发放射毒性；ARLEC–成人迟发放射效应门诊。

图4

注：幸存者中总生存多变量Cox模型结果（对应图4的主模型）。

专科门诊仅把HR从2.2降到1.7，差异未过α——图5Group CvsB段间距

进一步把毒性患者分为未转诊（Group B，n=659）与转ARLEC（Group C，n=299），时间依赖Cox显示Group Bvs对照Group AHR=2.2（1.9–2.7），Group CvsAHR=1.7（1.3–2.4），但Group CvsB直接比较HR=0.78（0.93–1.78，p=0.13）。作者讨论认为，选择偏倚（更重症状才转科）、干预时机晚（中位转科时间毒性发生后1.8年）、缺乏标准化康复协议，是“获益不显著”的三连坑；他们正在启动前瞻性“症状-触发-即刻转科”试验，以验证如果把介入窗口提前至毒性1级，能否把HR压到＜1.3。

图5

注：A、B、C三组间总生存差异的多变量Cox模型结果（对应图4组间比较）。

吸烟毒性信号贯穿五年，戒烟窗口仍需前移

诊断时仍吸烟在幸存者亚组仍保持HR 1.22（p=0.012），且与口腔癌、颈清扫呈乘法交互（RERI=0.44）。作者引用中心前瞻性戒烟项目数据指出，若患者在放疗第一周内即停止吸烟，5年RLT绝对值可降6%，但样本仅218例；他们呼吁把“戒烟≤放疗第5次”写进质量指标，否则“剂量雕刻再精细，也抵不过一支烟的持续缺氧-微血管打击”。

总结

本文用七千余例真实世界数据把RLT从“生活质量配角”推至“生存终点主角”：五年累积16%、死亡风险+110%，且年轻、女性、口腔癌、吸烟、颈清扫、高剂量放疗构成高危指纹。研究首次量化ARLEC多学科门诊的潜在“减损”幅度（HR2.2→1.7），虽未达显著，却为后续前瞻性干预试验划出样本量基准。作者把可改变因素明明白白摆在案头：推广IMRT、精准限制口腔与下颌骨剂量、慎行颈清扫、同步化疗权衡获益、诊断即刻戒烟，均可把RLT发生率往下拽；而对高危人群延长随访、早期专科转介，则有望把毒性对寿命的暗箭拔出来。对于每天把“治愈”挂在嘴边的临床团队，这份数据是一份迟到的提醒：放疗结束不是终点，而是第二战场的起点——只有把毒性筛查写进长期医嘱，才能真正让“活得久”与“活得好”并轨。

参考文献

Mathew JM, Ringash J, Su J, et al. Risk factors and survival impact of severe radiation-related late toxicities in head and neck cancer-a cohort study. [J/OL]Lancet Reg Health Am. 2025;50:101218. Published 2025 Sep 3. doi:10.1016/j.lana.2025.101218

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编辑：一诺

审核：梨九

封面图源：CMT