编者按：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，过渡名称MAFLD）已成为全球最主要的慢性肝病之一，其疾病谱涵盖单纯脂肪变性、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌，疾病负担持续上升。MASLD相关肝硬化具有起病隐匿、进展缓慢、临床表现不典型、晚期易失去特征性病理表现等特点，长期以来存在诊断困难、病因溯源难、干预滞后、预后不佳等挑战。近年来，随着国内外指南不断更新、无创诊断技术广泛应用、风险分层体系日趋成熟、代谢调控与靶向治疗取得重要进展，MASLD相关肝硬化的诊疗模式正在经历系统性变革。杭州师范大学附属医院代谢病中心的施军平教授系统梳理MASLD相关肝硬化的疾病负担、诊断标准、危险因素、临床转归及综合管理策略，为临床规范化、精准化诊疗提供实践参考，本刊特整理成文，以飨读者。

1.1

自然转归

MASLD（也称MAFLD，本文统称为MASLD）的疾病进程呈现典型的连续递进式发展规律：从健康肝脏逐步发展为肝脂肪变性、代谢相关脂肪性肝炎，再进一步进展为肝纤维化、肝硬化，最终进入失代偿阶段并可能发生肝细胞癌（图1）[1]。在这一过程中，随着病变程度加重，肝脏相关不良事件的发生率明显上升，肝硬化阶段的死亡、失代偿及肝癌风险远高于单纯脂肪变性与肝炎阶段，提示早期识别与干预对阻断病程进展至关重要。

图1. MAFLD/MASLD⾃然转归（来自讲者PPT）

1.2

MASLD相关肝硬化诊断标准

MASLD相关肝硬化的诊断需结合代谢危险因素与肝硬化客观证据，而晚期患者常因“burn-out”现象导致脂肪变性、气球样变等典型病理特征消失，给病因溯源带来困难。2024版《中国代谢相关脂肪性肝病防治指南》与2025版APASL指南均提出明确诊断标准[2-3]，只要患者存在肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等代谢危险因素，并具备既往肝活检MASLD记录或影像学脂肪肝证据之一，即可诊断为MASLD相关肝硬化，如合并乙肝或过量饮酒则判定为多重病因肝硬化。

1.3

全球MAFLD相关肝硬化疾病负担

近三十年来，全球MASLD相关肝硬化的疾病负担呈现持续快速上升趋势，发病率、患病率和死亡率均显著增高，已成为全球慢性肝病防控的重点领域[4]。我国负担同样严峻，2019年全国新发病例约3.06万例，同期死亡病例约1.44万例，随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征人群不断扩大，MASLD相关肝硬化仍将保持高发态势，对临床诊疗与公共卫生构成长期挑战。

欧洲四项大型真实世界数据库的汇总分析为MASLD的肝硬化风险提供了高质量证据，研究纳入超千万人群数据，结果显示MASLD患者肝硬化发生率为0.76/1000人年，显著高于非MASLD对照人群[5]。这一大样本数据证实，MASLD不仅是常见脂肪肝，更是肝硬化发生的独立且重要的危险因素，为临床开展筛查、分层管理和资源配置提供了关键依据。

2.1

ALT升高与肝硬化风险关系

转氨酶水平是反映肝脏炎症活动的简易指标。研究显示[6]，利⽤美国National VA Corporate Data Warehouse（CDW）和VA Central Cancer Registry（VACCR）数据库，纳⼊2003~2008年间3522例肝脂肪变性+ALT正常，15419例脂肪变性+ALT升⾼，9267名⽆脂肪变性+ALT正常的患者。平均随访8.4（SD 2.7）年，⽐较3组患者肝硬化、肝癌的发⽣率，结果显示，合并ALT升高的脂肪变性患者肝硬化发生率显著高于ALT正常者。即使患者无明显乏力、腹胀、黄疸等临床症状，肝酶持续异常也提示炎症持续存在并推动纤维化进展。因此，对ALT升高的代谢异常人群进行早期筛查与密切随访，可显著提高肝硬化早期识别率。

2.2

代谢危险因素与肝硬化风险

代谢危险因素是驱动MASLD向肝硬化进展的核心机制。糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常的聚集数量与肝硬化风险呈明显正相关。一项回顾性队列研究证实[7]，同时具备四项代谢异常的患者，肝硬化风险较仅有0~1项者升高3.95倍，其中糖尿病与高血压的叠加效应最为显著。多重代谢异常共同加剧胰岛素抵抗、炎症反应与氧化应激，加速肝纤维化进程，是临床高危人群识别的重要依据。

2.3

PNPLA3基因与肝硬化遗传风险

遗传易感性在MASLD进展中发挥重要作用。PNPLA3基因rs738409GG基因型是目前公认的肝硬化强危险因素。该基因型可导致肝脏脂质代谢异常、炎症增强与纤维化加速，并且与糖尿病、肥胖、ALT升高等临床危险因素存在显著叠加效应。携带GG基因型的糖尿病或肥胖患者，肝硬化发生率可升高近3倍[8]，基因检测有助于精准识别超高危人群并启动强化干预。

2.4

肝硬化分期与肝脏临床时间发生风险

纤维化分期是判断MASLD预后最核心的指标，分期越高，肝脏相关不良事件风险越高。在MASLD相关肝硬化患者中，Ishak6期肝硬化的失代偿、肝性脑病、消化道出血、死亡等事件发生率显著高于Ishak5期患者[9]。纤维化分期越高，门静脉压力越高、肝功能储备越差，临床应根据分期制定不同强度的监测与治疗策略。

图2. 根据基线Ishak纤维化分期的肝脏相关临床事件（来自讲者PPT）

2.5

肝移植率与临床结局

2002年-2016年的美国器官共享⽹络数据，⽐较NASH相关肝硬化（n=7935）、隐源性肝硬化（CC，n=6087）、酒精性肝硬化（AC，n=16810）和⾃身免疫性肝炎肝硬化（AIH，n=2734）患者肝移植⽐率[10]。数据显示，NASH相关肝硬化患者3年死亡或器官功能恶化发生率为29%，5年肝移植率达54%，NASH肝硬化患者在等待移植期间，其死亡/病情恶化风险和接受移植的比例，均与其他类型肝硬化患者无显著差异。随着MASLD患病率持续升高，其相关肝移植需求仍将快速上升，移植前后代谢管理已成为临床重要课题。

2.6

肥胖与肝硬化失代偿风险

肥胖是MASLD肝硬化进展的重要推动因素，非瘦型(BMI>25 kg/m2或亚⼈群BMI>23 kg/m2)MASLD肝硬化患者的肝脏失代偿风险显著高于瘦型患者。⼀项回顾性队列研究[11]纳⼊15155例肝硬化的MASLD患者，主要结局是肝功能失代偿，次要结局是MACE和全因死亡率，采⽤多变量Cox⽐例⻛险模型评估关联性，旨在通过⼀项⼤型全国队列，在代偿期肝硬化的MASLD患者中对⽐瘦型(BMI<25 kg/m2或亚⼈群BMI<23 kg/m2)与⾮瘦型患者的新发临床结局事件及死亡率差异。校正模型显示，⾮瘦型肝硬化MASLD患者的肝脏失代偿累积发⽣率较瘦型显著更⾼（P<0.001）。

MASLD相关肝硬化首次失代偿后的再代偿现象备受关注，研究显示[12]2年累积再代偿率约24%，4年约31%。但再代偿多为暂时性，仅23%患者可维持稳定状态，多数在1.7年后再次失代偿。再代偿的主要预测因素为基线肝功能水平，包括MELD‑Na评分、白蛋白水平等，与代谢危险因素控制无显著相关性，提示失代偿期治疗仍以保肝与并发症控制为核心。

MASH（代谢相关脂肪性肝炎）肝硬化的管理需根据疾病分期分层施策，全程聚焦肝脏逆转并兼顾代谢调控。在早期（F0~F1）阶段，核心目标是通过肥胖管理（生活方式干预、药物或减重手术）及血糖、血脂、血压等代谢风险因素调控，阻止肝纤维化进展。进入中后期（F2~F3）时，肝纤维化进展将显著提升肝脏相关死亡率与全因死亡风险，管理重点转向兼顾代谢调控与肝纤维化逆转。发展至肝硬化阶段（含cF4），目前尚无获批的针对性药物治疗方案，肝移植是重要的可及选择，管理需以肝纤维化为核心目标，同时持续兼顾代谢调控，延缓疾病进展、改善患者预后。

3.1

生活方式干预降低门静脉压力

生活方式干预是MASLD肝硬化合并肥胖患者的基础治疗，强化饮食与运动干预可显著降低肝静脉压力梯度（HVPG），减轻门静脉高压。研究证实[13]，体重下降幅度与门静脉压力降低呈显著相关（图3），适度减重不仅可以改善肝脏脂肪变与炎症，还能直接降低失代偿风险，为无创、安全的辅助治疗手段提供了高质量证据。

图3. ⽣活⽅式⼲预降低NASH相关肝硬化⻔脉压⼒（来自讲者PPT）

3.2

司美格鲁肽治疗肝硬化研究

GLP‑1受体激动剂司美格鲁肽在NASH与肥胖治疗中效果显著，但其在肝硬化阶段的价值仍需验证。一项国际多中心II期临床试验显示[14]，在NASH相关代偿期肝硬化患者中，司美格鲁肽未能显著改善纤维化或实现NASH消退，暂不支持将其用于肝硬化阶段的抗纤维化治疗，目前更适用于F2~F3期的前期干预。

3.3

Belapectin预防食管静脉曲张

靶向抗纤维化药物Belapectin（半乳凝素‑3抑制剂）在门静脉高压防控中取得重要突破，III期临床研究显示[15]，2 mg/kg剂量可使MASH肝硬化患者新发食管静脉曲张风险降低50%，同时降低肝脏硬度值、改善无创纤维化指标。该药可延缓门静脉高压进展，降低出血风险，有望成为MASLD肝硬化并发症防控的重要药物。

3.4

SGLT‑2抑制剂改善肝硬化预后

SGLT‑2抑制剂在合并2型糖尿病的MASH肝硬化患者中展现出明确的预后获益。研究显示[16]，SGLT‑2抑制剂使用者的10年全因死亡风险降低42%，同时显著减少肝脏失代偿、腹水、肝性脑病及肝肾综合征风险，对肝脏与心血管均具有保护作用，成为该类人群优先推荐的降糖药物，也为代谢调控改善肝硬化预后提供关键证据。

3.5

干细胞治疗终末期肝病

干细胞治疗为终末期MASLD肝硬化提供了新方向，骨髓、脂肪、脐带间充质干细胞及其外泌体可通过抑制炎症、减轻纤维化、修复肝细胞损伤、改善肝脏微环境等多种机制发挥作用。大量基础与早期临床研究证实[17]，干细胞治疗安全性良好，可改善肝功能、减轻门静脉高压，是极具转化前景的新型治疗策略。

3.6

自体脂肪再生细胞治疗肝硬化

自体脂肪源性再生细胞（ADRC）经肝动脉输注治疗肝硬化的I期临床研究显示出良好安全性与初步疗效[17]。该疗法可快速激发肝脏再生反应，提升肝细胞生长因子水平，改善白蛋白合成与肝功能，且无明显免疫排斥与严重不良反应。作为一种微创、个体化的再生医学手段，其在MASLD肝硬化中的应用潜力值得进一步扩大临床验证。

MASLD相关肝硬化应采取全程规范化、多学科综合管理模式，以代谢危险因素控制为核心，以并发症防控与肝功能保护为底线。临床需结合生活方式干预、代谢药物治疗、靶向抗纤维化、门静脉高压管理、肝癌筛查与肝移植评估，根据代偿/失代偿分期制定个体化方案，实现早筛查、早诊断、早干预、长期随访，最大限度延缓疾病进展、改善生存质量。

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