本文来源：中华消化杂志, 2024,44(3) : 212-216. 本文作者：姜奕超 房静远 间歇期结直肠癌(interval colorectal cancer, iCRC)是筛查和随访中的术语。2015年世界内镜组织发表了iCRC的定义，即iCRC指一次结直肠癌筛查中未发现，在下一次推荐的筛查日期之前诊断的结直肠癌。美国癌症协会和美国预防服务工作组筛查指南推荐了多种结直肠癌筛查项目，包括愈创木脂化学法粪便隐血试验(guaiac-based fecal occult blood test, gFOBT)、粪便免疫化学试验(fecal immunochemical test, FIT)、粪便多靶点基因检测、结肠镜检查、计算机断层扫描结肠成像(仿真结肠镜)等。此外，美国预防服务工作组和美国癌症协会的筛查指南均指出，筛查间歇应根据检查项目、年龄、家族史、个人疾病史等因素决定。Ertem等统计了国际上17份iCRC相关报道数据，发现iCRC病例占总计15万例结直肠癌的4.31%～6.16%。Yang等通过meta分析发现，iCRC的病死率高于非iCRC(35.8%比26.4%，平均随访时长约6.7年)，就确诊时的肿瘤分期而言，确诊iCRC时TNM Ⅲ、Ⅳ期患者占比高于非iCRC(26.7%比13.3%、16.5%比3.6%)，提示iCRC确诊即为晚期肿瘤的可能性更高。因此，iCRC的存在提示现行的结直肠癌筛查策略存在不足，了解其发生原因并确立预防策略有助于减少结直肠癌相关死亡，改善结直肠癌患者的预后。 一、iCRC的发生原因 1．与结肠镜检查相关的原因： 结肠镜下病变漏检、病变不完全切除、病变检出但未行切除、病变病理活体组织检查(以下简称活检)为假阴性，以及结直肠癌筛查间歇期新发结直肠癌会导致结肠镜后iCRC的发生，其中病变活检假阴性和结直肠癌筛查间歇期新发结直肠癌被认为是结肠镜检查无法避免的情况。Anderson等对107例结肠镜后结直肠癌(post-colonoscopy colorectal cancer, PCCRC)的分析发现，73%的PCCRC为病变漏检，8%的PCCRC为病变检出但未行切除，9%的PCCRC为病变不完全切除。Pabby等对2 079例结肠镜下结直肠息肉切除术后患者的随访数据进行分析，发现13例PCCRC，其中4例的病因为病变不完全切除，3例为病变漏检，余6例为结肠镜下病理活检假阴性或新发结直肠癌。上述2项研究表明，50%以上的PCCRC可以避免，结肠镜下病变漏检、病变不完全切除是PCCRC发生的2个重要原因。 腺瘤检出率(adenoma detection rate, ADR)与腺瘤漏检率(adenoma miss rate, AMR)量化了病变漏检的情况。与ADR和AMR相关的3个主要因素包括结肠病变的大小、位置和形状，即内镜医师更有可能漏检更小和位于右半结肠的病变，以及非息肉样病变如锯齿样病变。Shaukat等对2004至2009年美国2个中心的76 810次肠镜录像进行分析，发现退镜时间每增加1 min ADR可提高3.6%，退镜时间是iCRC的独立危险因素。Zhao等也通过随机对照试验证明，9 min退镜时间下的ADR高于6 min退镜时间下。其余影响病变漏检的因素包括肠道准备情况、内镜医师的操作经验与资质、肠道盲区的可见性、图像处理技术如窄带成像的应用等。 对于病变检出但未行切除，美国消化内镜学会在"有价值的内镜创新的保留与整合"声明中指出，内镜医师肉眼下对腺瘤息肉行病理评估的阴性预测值(negative prediction value, NPV)应达到90%，并且所给出的筛查间歇建议应与肉眼病理评估的一致率达到90%，才能选择不切除疑似的微小增生性息肉，这被称为诊断不切除策略。然而，Ladabaum等的临床研究发现，仅25%的社区内镜医师肉眼下对息肉病理评估的NPV达到90%，且筛查间歇建议与肉眼病理评估的一致率未达到90%。内镜医师肉眼下对息肉的病理评估为假阴性，或筛查间歇建议与肉眼病理评估不一致，是结肠镜下病变检出但未行切除的重要原因。 对于病变不完全切除，Pohl等和Pedersen等通过多中心、回顾性研究得出息肉不完全切除率(incomplete resection rate, IRR)分别为10.1%和15.9%，发现IRR与息肉的大小、形状相关，大息肉(息肉最大径10～20 mm)和无柄锯齿状息肉的IRR更高，息肉位置为病变不完全切除的独立危险因素，近端结肠息肉的IRR高于远端结肠息肉。Arimoto等在日本进行的单中心、观察性研究得出IRR达17.7%，指出内镜医师缺乏操作经验为病变不完全切除的独立危险因素。上述3项研究都对被切除息肉的边缘进行活检，切缘阳性认为是不完全切除。 病理活检是诊断CRC的金标准，结肠镜下病理活检假阴性是一个棘手的临床问题。Pabby等发现的13例iCRC患者中，3例归因于病理活检假阴性，分别由于肿瘤类型罕见、热伪影阻碍观察上皮细胞、管腔外肿物在憩室区域形成压迫所致。结肠镜下病理活检假阴性的发生具有偶然性。 2．与粪便隐血试验相关的原因： 粪便隐血试验包括gFOBT和FIT。粪便隐血试验后iCRC的发生可能受到检测方法的影响，FIT试验较gFOBT具有更高的特异度和灵敏度。Wieten等纳入了7 426例iCRC和29项研究，得出gFOBT和FIT后iCRC的发生率分别为34/10万人年和20/10万人年，FIT后iCRC的发生率低于gFOBT。 FIT检测的阳性截断值也会影响iCRC的发生。Canévet等发现阳性截断值为30 μg/g时，FIT诊断结直肠癌的灵敏度为80.5%，当阳性截断值为17 μg/g时，FIT诊断结直肠癌的灵敏度和特异度分别为87.1%和92.8%，多因素分析发现近端结肠病变和直肠病变发生FIT检测后iCRC的风险更高，性别、年龄则与FIT检测后iCRC的发生风险无关。Njor等尝试对不同性别、年龄患者设置不同的FIT阳性截断值，提高筛查的准确性，通过对年龄较大的居民采用较低的截断值，而对年龄较小的居民采用较高的阳性截断值，提高了FIT的总体灵敏度和特异度，使所需的结肠镜检查次数减少7%，筛查发现的结直肠癌例数增加1.1%，筛查发现的结直肠腺瘤例数增加5%。该研究发现个性化调整FIT的阳性截断值可提高结直肠癌筛查的准确性和效率，降低iCRC的发生风险。 3．筛查间歇期新发结直肠癌的发生原因： 筛查间歇期新发结直肠癌与具体筛查项目无关。目前，对于iCRC的研究往往忽略了筛查间歇期新发结直肠癌，这也许因为间歇期新发结直肠癌无法通过优化筛查手段提高筛查率，且筛查间歇期新发结直肠癌占iCRC的比例较低。 过长的筛查间歇期会增加新发结直肠癌的风险。现行筛查指南对各项筛查项目的复查时间有明确的推荐建议，指出复查时间与检查项目、年龄、家族史、个人疾病史等因素有关。结直肠癌的发展时间具有个体异质性，其大部分通过癌前息肉发展而来，发展时间取决于肿瘤发生的具体通路。具体而言，通过染色体不稳定(chromosome instability, CIN)通路发生肿瘤可能需要10年或更长时间，通过微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)通路发生肿瘤可能只需更短时间如几年，MSI通路发生的肿瘤可能更容易发展为iCRC。 基因图谱的异常及环境因素如吸烟、高脂饮食、肠道菌群紊乱等与结直肠癌发生、发展的关系已得到广泛证实，但这些因素在iCRC发生中的作用尚未知。Cisyk等设计了检测CIN的探针和CIN评分算法，通过对iCRC、散发结直肠癌2个队列分析发现，iCRC病理组织微阵列与散发结直肠癌病理组织微阵列的CIN评分和CIN发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。通过全基因组测序，Anderson等发现iCRC与被检出的结直肠癌(detected colorectal cancer, DCRC)的基因图谱差异无统计学意义，Bogie等发现PCCRC的多项基因突变及MSI发生率高于DCRC。 筛查间歇期新发结直肠癌的发生原因包括筛查间歇期过长和基因图谱异常，基因图谱异常的作用存在争议。环境因素对筛查间歇期新发结直肠癌基因图谱异常的影响还需更多研究阐释。 二、结肠镜后iCRC的预防策略 1．病变漏检的预防： ADR、AMR是评估病变漏检的指标，也是衡量结肠镜检查质量的重要指标。内镜医师通过延长退镜时间、改变动态体位和反屈结肠镜镜头提高ADR。动态体位改变可使肠道中的液体移出观察区域，帮助内镜医师更好地观察肠腔。Lee等和East等通过随机对照试验发现，动态体位改变下结肠镜检查的ADR高于保持左侧卧位下结肠镜检查，动态体位改变为观察盲肠、升结肠和肝曲时取左侧卧位，观察横结肠时取仰卧位，观察脾曲、降结肠和乙状结肠时取右侧卧位。美国消化内镜学会将反屈定义为通过结肠镜的可屈部件形成一个U形转向。理论上，通过反屈结肠镜镜头，内镜医师能够更全面地观察肠腔，更容易发现肠腔褶皱近端的病变。Michopoulos等和Lee等分别通过回顾性研究发现充分反屈结肠镜镜头下结肠镜检查的ADR高于对照组。 新技术尤其是人工智能网络的应用也可被用于提高ADR，减少病变漏检。近年来，研究者们发明了多项人工智能网络，用于在内镜检查中自动识别结肠病变，并且开展了临床研究验证这些人工智能网络能否有效提高ADR，降低AMR。Wallace等招募了230例接受结直肠癌筛查和随访的患者，先后接受人工智能辅助和非人工智能辅助的结肠镜检查，第1次结肠镜检查的AMR为第2次结肠镜检查中新发现病变数在2次结肠镜检查中发现病变总数的占比，结果显示人工智能辅助下结肠镜检查的AMR更低，人工智能系统受病变大小、位置和形状的主观影响较结肠镜医师小。 Yao等发明了一项人工智能辅助图像处理工具，即计算机辅助质量改进(computer-aided quality improvement, CAQ)，将患者随机分为计算机辅助病变检测(computer-aided detection, CADe)组、对照组、CAQ组、联合组(同时使用CADe和CAQ)进行研究，CAQ系统通过人工智能网络计算了结肠镜检查连续帧间的相似度，从而获得退镜速度值，并以速度仪表盘的形式呈现。该团队还定义了安全退镜速度、报警退镜速度和危险退镜速度，希望通过CAQ系统控制退镜速度，确保结肠镜检查的质量，结果发现联合组的ADR高于CADe组，表明CAQ技术能进一步提升人工智能辅助下结肠镜检查的质量。内镜医师采取适当的操作技巧、在结肠镜检查中推广应用人工智能系统能有效预防病灶漏检，进而减少iCRC的发生。 2．病变检出但未行切除的预防： 病变检出但未行切除的原因包括内镜医师肉眼下对结肠息肉病理评估为假阴性，以及内镜医师给出的筛查间歇建议与肉眼病理评估不一致。新技术如放大成像技术、窄带成像技术等能辅助内镜医师观察结肠息肉，而人工智能网络能对结肠息肉自动分类。 van der Zander等开发了计算机辅助诊断系统(computer-aided diagnosis, CADx)，可利用经高清白光(high-definition white light)和蓝光成像(blue light imaging)处理后的结肠镜图像对息肉自动分类。在性能测试中，CADx使用高清白光图像的诊断准确度为88.3%，使用蓝光成像图像的诊断准确度为86.7%，结合高清白光图像与蓝光成像图像的诊断准确度为95.0%，高于高专业水平的内镜医师(81.7%，P＝0.030)和普通专业水平的内镜医师(66.7%，P＝0.001)。尽管CADx具有卓越的性能，但由于视频数据难以被人工智能网络所处理，CADx无法同步结肠镜检查，实时对结直肠息肉进行分类。Yamada等克服了这一问题，开发了实时结直肠息肉分类系统，其灵敏度和特异度分别达97.3%和99.0%，但该模型的分类性能尚未在临床研究中得到验证。 Wang等纳入26项研究，分析表明计算机辅助结直肠息肉分类的灵敏度达92.0%，特异度达82.0%，曲线下面积为0.94。对于息肉最大径≤5 mm的微小息肉，计算机辅助系统具有更高的灵敏度(95.0%)、特异度(88.0%)和曲线下面积(0.97)。一篇纳入13项研究的meta分析得到类似结果，计算得出计算机辅助诊断腺瘤息肉的NPV达96.0%，满足诊断不切除策略的要求。通过使用窄带成像和放大成像技术可进一步提高人工智能辅助结直肠息肉分类的性能。应用成像技术和人工智能网络能够帮助内镜医师更准确地对结直肠息肉进行肉眼下病理评估，从而避免病变检出但未行切除的情况，进而减少iCRC的发生。 3．病变不完全切除的预防： 病变不完全切除的危险因素包括病变大小、位置、形状，以及操作者专业水平。内镜医师能够采取一些技术手段预防病变不完全切除。O′Morain等展开了一项单中心、前瞻性研究，评估了色素内镜检测息肉切除术后残余病变的效果，结果显示在17例经病理验证的不完全切除病变中，内镜医师使用色素内镜准确发现了13例息肉切除术后残余病变。对于内镜下病变的不完全切除，还需开发更多新技术、开展进一步临床研究，以提供预防策略。 4．结肠镜后iCRC的其他预防策略： Chiu等指出高粪便血红蛋白浓度(fecal hemoglobin concentration, FHbC)与iCRC相关，可用于结肠镜检查后预测iCRC。Anderson等发现43%确诊PCCRC的患者有结直肠癌高危病史，包括炎症性肠病史、既往结直肠癌病史、既往多发大息肉病史、肿瘤家族史。虽然目前仍缺乏临床证据，但可推测针对高FHbC及有以上病史的患者缩短筛查间歇期可能预防iCRC的发生。 三、粪便隐血试验后iCRC的预防策略 粪便隐血试验的检测方法与阳性截断值的选择均可影响iCRC的发生。FIT后iCRC的发生率低于gFOBT。因此，在理论上，将FIT而非gFOBT作为结直肠癌筛查项目可能减少iCRC的发生。Njor等发现，个性化调整FIT试验的阳性截断值可提高结直肠癌筛查的准确性和效率。通过调整FIT检测的阳性截断值，让更多更高危的患者在行FIT检测后进一步完善结肠镜等结直肠癌筛查项目，这是值得尝试的iCRC预防策略。 四、结语 结肠镜与粪便隐血试验是2项常用的结直肠癌筛查项目，本文总结了结肠镜后与粪便隐血试验后iCRC各自的发生原因与预防策略。结肠镜后iCRC的发生原因包括病变漏检、病变不完全切除、病变检出但未行切除、病理活检为假阴性、筛查间歇期新发结直肠癌。内镜医师可通过延长退镜时间、改变动态体位、反屈结肠镜镜头预防iCRC；新技术如人工智能系统和成像技术的推广应用，以及针对高FHbC或有高危病史的患者缩短筛查间歇期，都是预防结肠镜后iCRC的可行策略。截至目前，以上预防策略在临床中尚未得到推广，未来还需进行更多真实世界研究以佐证其可行性与有效性。 粪便隐血试验后iCRC的发生与粪便隐血试验的检测方法和阳性截断值的选择相关。FIT展现出了比gFOBT更高的特异度和灵敏度。Njor等提出的根据患者的年龄、性别个性化调整阳性截断值的策略，能让更多更高危的患者在行FIT检测后进一步完善结肠镜等结直肠癌筛查项目，具有一定应用价值。 通过了解iCRC的发生原因，专科医师能够针对性地采取预防策略，从而进一步完善现行的结直肠癌筛查策略，降低结直肠癌的发病率与病死率，提高结直肠癌患者的预后。 本文编辑：张晶