前列腺导管内癌（IDC-P）是一种前列腺癌亚型，表现为预后较差。以往研究表明，IDC-P可能存在潜在的不稳定基因组。同源重组缺损（HRD）评分是一种以结果为导向的方法，用于描述基因组不稳定性状态。本文将探讨HRD评分与IDC-P及其他临床病理因素的关联，以及HRD评分在侵袭性前列腺癌队列中的预后影响。
基因组不稳定是癌症的标志。同源重组缺陷（HRD）显著影响基因组不稳定，并可被多元ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPis）靶向。
PARPis在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌（PCa）中的治疗效果已被认可。然而，目前的检测方法尚不足以识别所有对PARPi敏感的患者。HRD确实是一个正当的治疗目标，但在准确定义HRD方面仍有疑问。
约20%的PCa患者表现出DNA损伤修复（DDR）基因缺陷，且他们可能携带更具侵袭性的疾病特点[1]。
尽管生殖系DDR基因，尤其是BRCA突变，仍被公认为PARPi使用的临床预测因子，但DDR突变不足以全面描述患者的HRD状态。
此外，DDR突变的基因组检测存在一些固有的限制：回归突变、表观遗传调控以及其他基因的潜在预测性突变，尤其是在PCa中，双等位基因仅由体细胞基因缺失时较为显著[2]。
然而，PCa中详细的HRD分数分布尚未明确。目前的泛性研究显示关于PCa的结果存在矛盾[3]。对PCa中HRD评分的深入理解将有助于更好地对患者进行HRD靶向疗法的分层。此外，PCa在病理亚型方面具有异质性，而这些方面似乎研究不足。相关研究报告了不同PCa病理亚型之间的预后和分子差异[4]。值得注意的是，除了与阴性临床病理特征和预后不佳的关联外，前列腺导管内癌（IDC-P）在基因组和转录组特征上与腺窦腺癌（AC）并不相同。以往研究表明，IDC-P中基因组异常比例更高[5]。因此，推断可能含有IDC-P成分的肿瘤基因组疤痕增加，从而表现出较高的HRD评分。
华西医院研究人员对123名PCa患者，包括高风险局部性（M0）和新发转移性（M1）患者进行HRD评分与IDC-P及其他临床病理因素的关联，以及HRD评分在侵袭性前列腺癌队列中的预后影响的探讨。本次HRD评分基于分布在人类基因组中的超过10,000个单核苷酸多态性计算。研究人员通过秩和检验、卡方检验、Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险法，探讨了HRD评分与临床病理特征、基因组变化及患者预后之间的关联。为了评估基因组瘢痕，使用基于分布在人类基因组中的超过10,000个单核苷酸多态性开发了3DMed-HRD算法[6]，这些多态性也被纳入156和733基因NGS检测中。HRR通路基因的指定基于以往研究。本研究中的所有突变均指有害或疑似有害突变。
本队列的HRD中位数得分为21.0，其中65名（52.8%）患者表现出HRD评分≥21。IDC-P肿瘤的HRD评分高于腺癌;其他高HRD分数相关因素包括M1和ISUP高评分（4–5）。MYC突变与整体队列中高HRD得分相关。TP53突变和HRR通路突变分别对应IDC-P阳性和非IDC-P患者的高HRD分数，反之则不然。HRD得分高于21的表现为整体队列生存率显著较差。高HRD得分（≥21）与较短的CFS相关（22.6个月对32.8个月，P=0.004）。
▲HRD评分的预后价值
Part2研究结果M1、ISUP高评分和IDC-P病理分型可能代表PCa中HRD评分较高。IDC-P的肿瘤患者可能具有与非IDC-P不同的高HRD评分的驱动机制。HRD评分在这一积极的前列腺癌队列中显示出预后价值。
Part3总结该研究首先报告指出，含有IDC-P成分的患者在HRD评分上显著高于AC。通过使用包含局限性和转移患者的队列，研究人员发现M1患者比M0患者更可能表现出更高的HRD评分。除HRR途径外的基因突变（MYC和TP53）也表现在PCa中的HRD评分较高。HRR通路基因改变主要驱动无IDC-P患者的高HRD评分表型，而TP53突变则仅指示IDC-P患者中的高HRD评分。这种差异此前未曾被观察到，可能具有重要的分子意义。此外，发现HRD高评分的患者在侵袭性前列腺癌中生存率更差。IDC-P患者中高HRD分数可能由TP53改变引起。这一发现进一步凸显了不同PCa病理亚型之间基因组维持机制可能存在的异质性。因此，IDC-P在染色体不稳定性的驱动突变上可能与AC存在差异。
即使HR功能恢复，已有的基因组疤痕也不太可能消失。因此，强烈建议高危患者在疾病早期阶段进行HRD检测，并在疾病进展时最好重复检测。新发转移性PCa患者及IDC-P或高ISUP评分患者HRD评分较高。IDC-P患者的HRD状态可由除HRR通路以外的异常因素引起。建议高风险前列腺癌患者进行HRD评分检测，因为该结果在侵袭性前列腺癌中可以作为有用的预测和预后标志。
参考文献
[1] Cell. 2019;176(4):831–43.e22.
[2] Prostate. 2018;78(5):401–7.
[3] Nucleic Acids Res. 2004;32(Database issue):D493–6.
[4] Ann Oncol. 2020;31(4_suppl);S790.
[6] Br J Cancer. 2012;107(10):1776–82.
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