本文来源：中华糖尿病杂志, 2024,16(4) : 421-425. 本文作者：李娟 张莉莉 许樟荣 2023年5月在荷兰海牙举办的国际糖尿病足大会上，来自英国曼彻斯特大学的Andrew Boulton教授作主报告，介绍了近40年来欧美国家糖尿病足（diabetic foot，DF）的重要临床研究进展。Andrew Boulton教授也是美国迈阿密大学的教授，曾担任欧洲糖尿病学会足病学组首任主席、欧洲糖尿病学会主席和国际糖尿病联盟主席，他在DF、周围神经病变和流行病学等诸多方面成就斐然。笔者在整理Andrew Boulton教授报告的基础上，进一步复习相关文献，对神经病变与足病发生发展的关系、足溃疡发生的原因、多学科合作团队在降低DF截肢率的作用、特殊敷料和辅助治疗对足病的改善、抗生素的合理应用、DF的预防等内容进行阐述，以飨读者。 一、DF的局部动静脉分流增加（20世纪80年代） 1982年，Boulton等对无下肢血管病变的糖尿病患者进行了手和足的静脉氧分压测定，患者分为4组，其中并发神经病变和足溃疡的糖尿病患者14例、有神经病变无足溃疡的糖尿病患者12例、无微血管并发症的糖尿病患者11例、非糖尿病的对照组10例，分别测量手和足的静脉氧分压。结果显示，并发神经病变和足溃疡的糖尿病患者足部平均静脉氧分压明显高于其他3组，也显著高于该组和其他组的手部静脉氧分压，由此证明糖尿病神经病变患者的足部可能存在动静脉分流使得静脉氧分压升高，足部皮温也升高。 同年，Edmonds等对合并神经病变的DF患者的下肢血管进行无创多普勒超声检测，发现这些患者动脉硬化，外周血流量增加，伴有动静脉分流。将患者分为3组，其中合并严重神经病变（5例为夏科足）患者10例、无神经病变的糖尿病患者16例、对照组10例。超声结果显示，仅严重神经病变的患者出现明显异常的血流频谱，这些患者的舒张期血流增加，提示存在动静脉分流。伴发神经病变的糖尿病患者与无神经病变的糖尿病患者及对照组相比，其血流速度减慢，血管弹性下降，踝动脉压明显高其他两组，提示血管壁硬化，包括动静脉分流在内的血流分布异常，可能是合并神经病变的糖尿病患者足部并发症发生的重要原因。 二、糖尿病神经病变与足溃疡的前瞻性研究（20世纪90年代） 早在19世纪60年代，足底压力问题已经引起了人们的关注。Bauman等测量糖尿病患者的足底压力，发现糖尿病足底溃疡病变部位的压力明显升高。糖尿病神经病变造成的感觉缺失使得患者不能及时察觉局部皮肤的损伤。因炎症反应，损伤的皮肤表面热量增加，红外线成像仪可以检测到这种改变。红外线测试皮温检出的热区往往先于皮损的表现，此时如果得到有效的处治，可以避免局部皮肤持续的损伤。因此，红外线成像可用于预测破溃前的皮肤组织受损，也有利于及早发现神经性骨关节病（夏科足），还有助于使定制鞋与患者足部压力分布更加匹配等。 1994年，Young等进行前瞻性研究，采用震动阈值测试（vibration perception threshold，VPT）预测溃疡发生的可能性，试验选取了1988年4月至1989年3月的469例糖尿病患者，使用VPT跟踪随访到1992至1998年足溃疡的发生情况。患者分为3组，VPT<15 v组、vpt 16~24 v组和vpt>25 V组，结果发现，VPT>25 V组溃疡的发生率（19.8%）明显高于VPT 16~24 V组（3.4%）和VPT<15 v组（2.9%），而且溃疡的发生率随糖尿病病程的延长而增加。采用vpt能够有效预测糖尿病足部溃疡风险，在vpt筛查测试基础上进行有效的足部健康教育，更能有针对性地预防足溃疡的发生。 还有专家针对糖尿病性神经病变中的足底压力进行了一系列研究，例如足底局部压力增高与首次和复发性足底神经性溃疡具有相关性，在神经病变出现之前已经有了足底压力的改变。足部压力增加与胼胝的形成相关，可预测足底溃疡的发生。 三、21世纪有了更多关于足溃疡的流行病学调查资料 Prompers等调查了10个欧洲国家14家医院的1 229例新发糖尿病足溃疡患者，进行队列研究，旨在揭示缺血及感染占足病原因的比例、年龄等相关因素对创面愈合的影响、糖尿病足溃疡复发的危险因素等。根据有无周围动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）和感染，将患者分为A组（无PAD无感染）、B组（无PAD有感染）、C组（有PAD无感染）和D组（合并PAD和感染）共4组，结果显示，这些新发足溃疡患者中PAD诊断率为49%，感染率为58%；大多数溃疡（52%）位于足部的非足底表面；24%的足溃疡为A组，27%为B组，18%为C组，31%为D组。D组患者年龄更大，非足底溃疡发生率更高，溃疡面积更大、合并症更多。1/3的糖尿病足溃疡患者同时合并PAD和感染，非足底足溃疡比足底溃疡更常见，随着足病严重程度的增加，有1种以上严重合并症的患者比例显著增加，由A组的22%增加到D组的40%。 四、近20余年DF临床研究的关注点 1.多学科合作降低糖尿病截肢率：2008年以来越发重视多学科糖尿病足团队合作的问题。针对引入多学科合作的足部治疗团队是否可以减少足部问题，Krishnan等对1家患者来源相对稳定的大型地区综合性医院（伊普斯威奇医院），在多学科团队合作基础上的足部管理改善后，11年内收治的DF患者的下肢截肢率进行前瞻性研究，发现大截肢的发生率较前下降了62%，从每10万人的7.4例下降到2.8例。总截肢率下降了40.3%，但小截肢率有小幅增加。以每10万名糖尿病患者的发病率（截肢率）表示，总截肢率下降70%，从每10万人的53.2例下降到16.0例；大截肢率下降了82%，从每10万人的36.4例下降到6.7例。 Musuuza等对2019年前发表的多学科团队合作与糖尿病足溃疡大截肢关系的研究进行系统综述，入选研究的条件包括：（1）多学科团队就诊的患者中≥50%患有糖尿病；（2）研究有对照组；（3）报告内容为多学科团队对大截肢率的影响。共收集了33项研究（无随机对照试验）的结果显示，多学科团队存在4个要素，包括：（1）由内科和外科医师组成；（2）大的团队获益于学科带头人和核心/辅助团队成员；（3）有明确的转诊通道和临床工作路径，使患者能得到及时全面的医疗护理；（4）多学科团队负责处理的4项关键任务是血糖控制、局部创面处理、血管疾病和感染的处治。31项（94%）的研究报告显示，成立多学科团队后糖尿病足溃疡有关的大截肢率明显下降。 2.糖尿病足溃疡治疗方面的研究：2010年以来，糖尿病足溃疡更受到重视，大量设计合理的DF相关的随机对照试验得以开展，DF的截肢率明显下降。2018年，Edmonds总结了基于随机对照试验结果的促进糖尿病足溃疡创面愈合的关键技术和方法，包括蔗糖-八硫酸盐敷料、一氧化氮生成设备（ProNOX1）、含自体白细胞和血小板及纤维蛋白的敷贴（Leucopatch贴片）、外周氧治疗等最新治疗方法。 来自英国、丹麦和瑞典的32家DF专科的269例受试者参与了多中心随机对照试验，测试LeucoPatch对难愈性足溃疡（经过标准治疗4周后溃疡面积缩小不足50%）的有效性，其中LeucoPatch治疗组132例，标准治疗组137例，主要观察终点是4周内的溃疡愈合率。结果显示，LeucoPatch治疗组的溃疡愈合率明显高于标准治疗组（分别为34%和22%，P=0.023 5），LeucoPatch治疗组溃疡愈合时间明显缩短，两组的DF感染等不良事件发生率差异无统计学意义。该研究证实，LeucoPatch能够提高难愈性足溃疡的愈合率并缩短溃疡愈合时间。 法国、西班牙、意大利、德国和英国的43家医院的DF专科进行了一项随机、双盲临床试验，以评估蔗糖-八硫酸盐浸渍敷料对神经缺血性糖尿病足溃疡愈合的影响。将240例患者随机分配至治疗组（126例）和对照组（114例），分别采用蔗糖-八硫酸盐浸渍敷料和对照敷料（不含蔗糖-八硫酸盐的相同敷料）治疗20周，两组患者在随机分组治疗前的2周筛选期和整个20周试验期间均接受相同的标准化管理。随机分组后2周对患者进行评估，然后每月评估1次，直到第20周或创面愈合。治疗组与对照组相比，前者显著提高了神经缺血性糖尿病足溃疡愈合率（分别为48%和30%，P=0.002），两组的不良反应如创面感染和小截肢率等无明显差异。该研究为蔗糖-八硫酸盐浸渍敷料治疗难愈性神经缺血性糖尿病足溃疡提供了有力证据。 2010年Löndahl等进一步证明了高压氧治疗在慢性糖尿病足溃疡治疗中的有效性，选取了94例存在>3个月的Wagner 2级、3级或4级溃疡患者，随机分为高压氧治疗组及高压空气组（对照组），进行每天85 min、每周5 d、持续8周（40次）的治疗。结果显示，37例患者在1年随访时溃疡完全愈合，其中治疗组52%（25/48），对照组29%（12/42），差异有统计学意义（P=0.03）；在完成>35次高压氧治疗患者的亚组分析中，高压氧治疗组的溃疡愈合率为61%（23/38），对照组为27%（10/37），差异也有统计学意义（P=0.009）。高压氧组的不良事件发生率很低，无头晕、气胸和氧毒性发生。 局部氧疗用于治疗慢性创面已有50多年的历史，由于可靠的高质量调查数量有限，其有效性仍然存在争议。Frykberg等进行了一项跨国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验用来评估局部创面氧疗对慢性糖尿病足溃疡的疗效，主要疗效结局为治疗12周后的创面百分之百的愈合率。结果表明，氧疗组和对照组溃疡的愈合率分别为41.7%和13.5%（OR=4.57，P=0.010）。根据德州大学足溃疡分类分级标准调整后，OR增加到6.0（P=0.004）；在完成研究后12个月，氧疗组的溃疡愈合率达到56%，对照组则为27%（P=0.013）。局部氧疗治疗慢性糖尿病足溃疡明显优于对照组。 2023年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）发布的诊疗标准（ADA标准）中，足部医疗护理的先进辅助治疗方法包括负压吸引、生物制剂、LeucoPatch应用、局部氧疗等。ADA标准与国际糖尿病足工作组最近发布的糖尿病足预防与管理指南中都强调，糖尿病足溃疡的处治首先应该进行标准的即常规的治疗，包括全身代谢的控制和局部清创、减压、更换敷料、改善供血和必要时抗感染治疗。对经过标准治疗后难以愈合的慢性足溃疡，可以考虑采用先进的辅助治疗，如高压氧和血小板凝胶及贴片等。 3.糖尿病足溃疡合并感染的抗生素治疗：ADA标准与国际糖尿病足工作组最新发布的糖尿病相关的足病预防与管理指南都强调，糖尿病足溃疡合并感染的处治中务必合理应用抗生素，抗生素不是生长促进剂、创面愈合剂、创面清洁剂、手部清洁剂和清创工具等，对于已经感染的糖尿病足溃疡，使用哪种抗生素、通过什么途径给予抗生素和持续应用多久等问题仍然还有争议。 针对骨髓炎是否可以单独用抗生素来治疗的问题，西班牙一个中心的37例患者参与的一项随机对照试验中，将患者随机分为两组，接受了90 d的抗生素（7周）治疗或手术（6周）治疗，结果显示，两组的溃疡愈合时间差异无统计学意义，后续需要小截肢的人数差异也没有统计学意义。作者认为，抗生素可用于不伴缺血和坏死的前足溃疡伴骨髓炎。糖尿病足骨髓炎的治疗中抗生素和手术疗法是互补的，而不是对立的。 骨髓炎的治疗通常需要4~6周的静脉注射抗生素，但很少有证据表明口服抗生素治疗骨髓炎的效果。为探讨口服抗生素在治疗骨髓炎方面是否优于静脉注射抗生素，英国26家医院进行了一项非劣效性平行随机对照试验，1 054例患者骨髓炎的部位、严重程度、合并的缺血情况等无明显差异，随机分为接受口服或静脉注射抗生素治疗，为期6周。结果显示，口服治疗组失败率13%，静脉治疗组失败率15%，差异无统计学意义，两组之间严重不良事件发生率差异也无统计学意义，但静脉注射抗生素的患者费用比口服抗生素组增加3 500美元，静脉组比口服组静脉通道的并发症更高（分别为9.37%和0.96%）。国际糖尿病足工作组最新发布的糖尿病相关足感染指南已经对糖尿病足感染和骨髓炎抗生素使用的种类、途径和时间作出了相应的推荐。 4.糖尿病足的预防：为了预测糖尿病足溃疡的发生及发展，Frykberg等对新型远程足部皮肤温度监测系统进行了评估，选取132例高危患者随访34周，通过分析足底皮肤温度预测糖尿病足溃疡的发生。该系统正确识别了97%的观察到的糖尿病足溃疡，平均提前时间为37 d，假阳性率为57%。这种远程监测系统很可能会通过提前发现糖尿病足高危患者从而采取预防措施，降低糖尿病足溃疡的发病率、截肢率和节省医疗资源及费用。 由于糖尿病神经病变患者无法检测到异常压力，也无法适当调整行走策略。曼彻斯特都市大学开展了一项通过新型足底压力感应智能系统以降低高危糖尿病患者足溃疡发生率的单盲随机对照试验（纵向研究），该系统包括佩戴在患者鞋子内的压力传感器，在日常生活中记录8个传感器位置的连续足底压力。当检测到有足溃疡风险的临界压力阈值时，智能手表会通过警报反馈给患者，以便患者做出调整，改变日常活动中产生的异常足底压力。结果显示，经过18个月随访，在患者的允许下，通过压力感应装置减少了71%溃疡复发率和86%的溃疡发生时间，溃疡发生率减少了17%。 DF并发症与沉重的医疗费用负担和生活质量下降有关。Roback概述了目前新兴可用的设备与技术。定期监测足部温度可能会减少足部溃疡和下肢截肢等致残情况的发生；红外测温和液晶热成像技术被确定为主导技术用作早期检测糖尿病足部疾病的手段；患者坐在家里椅子上进行90 s的足部家庭检查，使用已获得专利的足底温度监测技术，通过温度变化发现可能导致糖尿病足的炎症区域后，高分辨率扫描仪捕捉高危区域的图像，通过患者的应用程序与医师同时分享，可以确定异常部位，从而采取相应的有效的预防措施。 五、糖尿病足防治任重道远 1990至2010年间，下肢截肢、终末期肾病及心血管事件的风险虽然在糖尿病患者中高于非糖尿病人群，但是较前分别降低了28%至68%，这与糖尿病护理、风险因素管理、自我管理和教育支持以及综合医疗护理方面的改进相关。但需要高度关注的是，2010至2015年期间，美国下肢截肢的情况较之前的逐年减少情况出现了逆转，截肢率增加了约1/3。同期，欧洲的急诊室中出现的高血糖患者数量增加了1倍，终末期肾病及心肌梗死、咳嗽变异性哮喘等疾病的长期改进状态也在2010年后出现了停滞。 2023年的DF患病人数在全球范围内不断增长。全球范围内，每年有超过600万的溃疡患者，约每2秒会有1个溃疡患者出现，一半以上的溃疡会出现感染，1/5感染的溃疡患者需要住院治疗，15%~20%的住院患者接受了某种截肢手术，每19秒就有1次截肢发生，每53秒就有1次大截肢发生。 新型冠状病毒感染和糖尿病的慢性和急性炎症有关。新型冠状病毒感染可以影响糖尿病的临床进展和结局，反之亦然。因此，糖尿病患者感染新型冠状病毒后对于机体是双重打击。疫情导致糖尿病患者的收入减少，因担心传染疾病或被隔离而难以及时入院诊治，疫情期间住院的糖尿病足患者往往合并更严重的感染，有更高的截肢率。 因此，糖尿病足的防治任重而道远。虽然糖尿病足的发病率持续增加，但经过努力研究取得了重大进展。精心设计的随机对照试验有助于临床选择对于足感染有效的管理方法，也带来了更多药物治疗的证据；智能技术带来了一场潜在的以家庭为基础的糖尿病足部护理的数字革命；医疗互联网为DF的未来医疗护理和有效快捷的防治提供了巨大机会。 本文编辑：张晓冬