衰老，是一个复杂的生物学过程，发生在生命的整个阶段，是多种慢性疾病的关键因素之一。随着全球人口老龄化加剧，健康老龄化和延长健康寿命已成为科学界关注的焦点。
近年来，全球平均预期寿命普遍延长，百岁老人的数量增长了数倍。作为健康老龄化的典范，百岁老人免疫系统具有独特优势，但以往相关的研究较少，且大多为小规模研究。
中国人民解放军总医院的研究团队在柳叶刀子刊《eBioMedicine》上发表了一篇名为《百岁老人的免疫系统具有独特特征，其自然杀伤细胞(NK细胞)比例显著上升且更年轻，表现出更强的细胞毒性和基因转录活性》的论文。研究揭示了这些百岁老人具有独特的免疫特征：
他们体内的自然杀伤细胞(NK细胞)比例显著升高，并且表现出更加年轻化的基因转录特征和更强的细胞毒性。
也就是说，这种免疫细胞年轻是百岁老人长寿的关键。
为揭开这个密码，研究团队做了一次全面的“免疫探秘”：
研究人员分析了3个百岁老人队列，包括海南临高百岁老人队列：17位百岁老人、他们的9位后代和14位对照组，以及江苏如皋百岁老人队列（7,6,9）和日本百岁老人队列（7,2,3），通过血液样本分析了外周血单核细胞的免疫特征，揭示了百岁老人外周免疫细胞的独特特征。
此外，百岁老人的NK细胞更年轻，表现出更年轻的转录特征和细胞毒性，包括细胞亚群分布和关键膜受体表达。
进一步分析发现，在百岁老人的NK细胞中，关键转录因子RUNX3表达显著增强，这可能与增强NK细胞与T细胞之间的相互作用有关，进而通过调节MHC-I、CD99和MIF，促进T细胞功能，从而维持整体免疫稳态和抗感染能力。
细胞亚群分析显示，百岁老人的CD4+和CD8+ T细胞中细胞毒性亚群比例增加，抗原呈递相关基因表达上调。
这项研究揭示了百岁老人独特的免疫特征，尤其是NK细胞更年轻，为理解健康老龄化的免疫机制提供了新的视角，并为防治年龄相关疾病提供了新靶点。
01
什么是NK细胞?
在人体起到什么作用?
NK细胞，全名自然杀伤细胞（Natural Killer Cell），是免疫系统中的重要成员，它们如同身体内的“特种部队”，无需预先识别抗原，就能直接攻击并消灭病毒、细菌以及癌细胞，是维护我们健康的第一道防线。
据《自然免疫学》杂志2015年发表的一项研究指出，NK细胞活性随着年龄的增长逐渐下降，40岁后尤为明显，这直接关联到人体免疫力的减弱和疾病易感性的增加。
NK细胞的功能活性对健康与长寿起着关键作用，当年龄增长、免疫功能下降时，通过回输自体活化增殖的NK细胞或从脐带血中提取的NK细胞，是保持健康、延长寿命的科学举措。
02
盘点NK细胞抗衰老的四大结论
定期输注，可有效减少免疫衰老和炎症
日前，发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》的一个研究通过五个临床案例探讨了自体扩增激活的NK细胞（aNK）对免疫衰老的影响。研究评估了自体扩增激活的NK细胞疗法的安全性、减少衰老免疫细胞的能力以及其在抑制人类炎症反应中的效果。
研究结果表明：
自体扩增激活的NK细胞疗法不仅安全，还能有效减少免疫衰老，并在减少与年龄相关的炎症反应中发挥作用。
（1）自体扩增激活的NK细胞对衰老细胞的清除效果更强
这项研究的自体NK细胞（aNK）来自受试者的外周血，同时研究者比较了外周血单个核细胞（PBMC）和自体NK（aNK）细胞对K562细胞的细胞毒性。
结果显示，自体扩增激活的NK细胞相较于其原始来源的PBMC中的NK细胞，在体外展现出了更强的、剂量依赖性的细胞毒性活性，能够有效地针对K562细胞。
△ PBMC和aNK细胞对K562细胞（A）和衰老的人类皮肤成纤维细胞（B）的细胞毒性作用。
（2）自体NK细胞输注可降低衰老标志物的表达
研究者对接受了自体扩增激活的NK细胞输注的5名个体进行了细胞回输前后衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶的水平检测。
研究人员将5名患者分为队列1和队列2两个组，其中队列1的3名受试者分别输注了1.0 × 10^9个自体NK细胞，并在输注aNK细胞前以及输注后第14天和第90天评估衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶。
结果显示：
在自体扩增激活的NK细胞输注之前，队列1捐献者的PBMCs中p16和β-半乳糖苷酶含量较高。年纪最大的捐献者A的这两种标志物的水平最高，而最年轻的捐献者C的水平最低（见下图），暗示衰老标志物的水平与年龄的增长密切相关。
输注aNK细胞后第14天，所有捐献者的这两种标志物都有所下降，这表明无论年龄大小，免疫衰老都有所减少。
然而到了第90天，这两种衰老标志物又接近初始水平。这一现象可能是因为aNK细胞的活性有限，导致治疗效果的短暂性。
△自体NK（aNK）细胞输注对于不同年龄段供体血液中衰老标志物的影响。选取了三位不同年龄段的供体：70岁的供体A、51岁的供体B和41岁的供体C，从他们身上分离了人外周血单个核细胞（PBMCs），并测量了这些细胞中衰老标志物p16（A）和β-半乳糖苷酶（B）的水平。
（3）定期输注自体NK细胞可使免疫衰老清除效果维持更长时间
研究人员对队列2的2名受试者（捐献者D和E）接受了两次更大剂量的aNK细胞输注，每次输注的剂量为2× 10^9个自体NK细胞，时间间隔为192天。并在第0、56、192/0、210/18、301/109和459/267天评估p16和β-半乳糖苷酶，总研究期为459天。
结果发现，捐献者E的免疫衰老水平高于第一次输注时的水平（459天前）。
基于队列2的p16和β-半乳糖苷酶数据，可以推断标志物恢复到较高水平需要4到6个月，这意味着为了有效减少免疫衰老，人类可能需要定期进行自体NK细胞输注治疗。这是首次记录到在两次自体NK细胞输注后，免疫衰老的减少持续超过1年。
△NK细胞输注对体内人PBMC衰老标志物p16（A）和β-半乳糖苷酶（B）的影响。
（4）输注自体NK细胞后，促炎标志物减少
为了解自体NK细胞的其他效应，研究者对捐献者A、B和C进行了50种细胞因子的炎症谱分析。
衰老细胞中储存着丰富的铁蛋白。MCP-1、IL-6和IFN-γ等炎症蛋白在炎症反应中扮演关键角色，在慢性炎症和衰老相关疾病中通常会上调。研究结果发现，铁蛋白、MCP-1、IL-6和IFN-γ等标志物在aNK输注后含量下降。
写在最后
自体NK细胞的输注是一种安全的治疗手段，为治疗衰老相关的炎症和免疫衰老开辟了新的治疗策略。随着科学家们继续探索免疫细胞的“长生密码”，人类距离解开衰老之谜的目标又近了一步。或许在不远的将来，我们能够借用NK细胞的智慧，真正实现健康长寿！
参考资料：
[1] https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2025.105922
[2] Chelyapov, N., Nguyen, T. T., & Gonzalez, R. (2022). Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs. Biochemistry and biophysics reports, 32, 101380.