免疫疗法作为当前最具潜力的系统性肿瘤治疗方式，彻底革新了肿瘤治疗的范式，其中免疫检查点抑制剂凭借对特异性抗原表位的精准靶向能力，已成为临床肿瘤治疗的核心手段。然而，肿瘤病理机制的复杂性导致单一抗原位点靶向治疗难以彻底清除肿瘤细胞，且易诱发耐药性；双免疫检查点抑制剂联合疗法虽能提升疗效，但面临获益人群局限、治疗相关不良事件发生率高等现实困境。在此背景下，可同时结合多个抗原位点的双特异性抗体（bispecific antibodies, BsAbs）应运而生，其通过独特的分子设计规避传统疗法的缺陷，为肿瘤免疫治疗开辟了全新路径。
一、肿瘤免疫治疗的现存瓶颈：从单一靶向到联合疗法的局限1. 单一免疫检查点抑制剂的治疗短板免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1、CTLA-4 抗体）通过阻断肿瘤细胞的免疫逃逸通路，重新激活机体抗肿瘤免疫应答，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤中展现出显著疗效。但由于肿瘤具有高度异质性，单一抗原靶点的靶向治疗难以覆盖所有肿瘤细胞亚群，部分患者初始治疗即无应答（原发性耐药），或治疗后短期内出现疾病进展（获得性耐药）。此外，单一抑制剂对肿瘤微环境的重塑能力有限，无法彻底打破免疫抑制性微环境的桎梏。
2. 双免疫联用疗法的临床困境为突破单一靶点治疗的局限，临床推出两种免疫检查点抑制剂联合疗法（如 PD-1 抗体 + CTLA-4 抗体），多项 Ⅲ 期临床试验证实其客观缓解率与总生存率优于单药治疗。但该联合方式存在固有缺陷：一方面，获益人群高度依赖肿瘤分子分型与免疫微环境特征，仅少数患者能从中获益；另一方面，非特异性激活免疫系统易引发严重的免疫相关不良事件（irAEs），如免疫性肺炎、结肠炎、内分泌紊乱等，部分患者因无法耐受副作用而中断治疗，限制了其临床应用范围。
二、双特异性抗体的核心机制与肿瘤治疗优势BsAbs 通过基因工程技术构建，可同时识别并结合两个不同的抗原表位，其分子设计围绕 “精准靶向 + 协同增效” 核心，实现对肿瘤免疫治疗的多维优化，核心优势体现在三个维度：
1. 双重靶向，破解肿瘤异质性与耐药性BsAbs 的核心设计逻辑是同时靶向肿瘤细胞表面特异性抗原（如 HER2、CD19、EGFR）与免疫细胞激活 / 调控靶点（如 PD-1、CTLA-4、CD3），或同时靶向两个关键免疫检查点分子。这种双重靶向特性可覆盖更多肿瘤细胞亚群，避免单一靶点耐药导致的治疗失败；例如，针对 PD-L1 与 TIGIT 的双抗，既能阻断 PD-L1 介导的免疫逃逸，又能抑制 TIGIT 通路对 T 细胞的抑制作用，双重机制协同增强抗肿瘤免疫应答。
2. 精准富集，降低治疗相关不良事件与双免疫抑制剂联用的 “广谱激活” 不同，BsAbs 通过抗原依赖的靶向机制，仅在同时表达两个靶抗原的肿瘤微环境区域激活免疫系统。例如，CD3 / 肿瘤抗原双抗可特异性将 T 细胞募集至肿瘤细胞周围，仅在肿瘤局部启动 T 细胞杀伤效应，避免全身性免疫激活引发的脱靶损伤；而双免疫检查点类 BsAbs（如 PD-1/CTLA-4 双抗）通过优化抗原结合亲和力与效价，在增强疗效的同时，显著降低全身性免疫相关不良事件发生率，解决了传统双免疫联用的安全性痛点。
3. 协同调控，重塑肿瘤免疫微环境BsAbs 可通过多重机制重塑肿瘤免疫微环境：一方面，直接激活效应 T 细胞（如 CD3 靶向域）并解除免疫抑制（如 PD-L1 靶向域）；另一方面，可募集自然杀伤细胞（NK 细胞）、巨噬细胞等固有免疫细胞，形成 “适应性免疫 + 固有免疫” 的协同杀伤网络。此外，部分 BsAbs 还可靶向肿瘤血管内皮细胞抗原（如 VEGF）与免疫检查点，在抑制肿瘤血管生成的同时激活免疫，实现 “抗血管生成 + 免疫治疗” 的双重协同。
三、BsAbs 的临床应用进展与代表性药物近年来，BsAbs 的临床转化速度显著加快，多款药物已获批上市，更多候选药物进入 Ⅲ 期临床试验，覆盖血液系统肿瘤与实体瘤两大领域：
1. 血液系统肿瘤：已实现临床落地blinatumomab（博纳吐单抗）：全球首个获批的 CD19/CD3 双抗，通过连接 B 细胞表面 CD19 与 T 细胞表面 CD3，特异性募集 T 细胞杀伤 CD19 阳性白血病细胞，获批用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），显著提升复发难治性患者的缓解率；
teclistamab：BCMA/CD3 双抗，靶向多发性骨髓瘤细胞表面 BCMA 与 T 细胞 CD3，获批用于复发难治性多发性骨髓瘤，客观缓解率达 63%，为晚期患者提供了新的治疗选择。
2. 实体瘤：突破治疗瓶颈实体瘤领域的 BsAbs 研发聚焦于双免疫检查点靶点与肿瘤抗原 / 免疫细胞靶点组合：
PD-L1/CTLA-4 双抗（如 KN046）：在非小细胞肺癌、食管癌等实体瘤中开展临床试验，结果显示客观缓解率优于 PD-1 抗体单药，且 3 级以上免疫相关不良事件发生率显著低于 PD-1+CTLA-4 联用；
EGFR/PD-L1 双抗（如 amivantamab）：同时靶向 EGFR 突变型肿瘤细胞与 PD-L1，获批用于 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌，在克服 EGFR-TKI 耐药方面展现出显著优势。
四、挑战与未来发展方向尽管 BsAbs 展现出巨大治疗潜力，但临床转化仍面临诸多挑战：一是分子设计的复杂性，需平衡两个抗原结合域的亲和力、效价与药代动力学特性，避免出现 “优势靶点抑制不足” 或 “弱势靶点脱靶激活”；二是生产工艺难度较高，双抗的表达纯化需控制异源二聚体比例，降低生产成本；三是实体瘤的肿瘤微环境屏障，需优化 BsAbs 的组织穿透性与肿瘤靶向富集效率。
未来，BsAbs 的发展将聚焦三大方向：一是多靶点拓展，开发三特异性或多特异性抗体，同时靶向肿瘤细胞、免疫细胞与肿瘤微环境，进一步提升治疗精准性；二是联合疗法优化，与化疗、放疗、CAR-T 疗法等联合使用，形成协同效应；三是生物标志物指导下的精准应用，通过筛选特定抗原表达谱的患者群体，实现 “千人千面” 的个体化治疗。
总结双特异性抗体以其独特的双重靶向机制，成功突破了单一免疫检查点抑制剂的耐药性与双免疫联用的安全性瓶颈，成为肿瘤免疫治疗的新一代核心策略。从血液系统肿瘤的临床落地到实体瘤的逐步突破，BsAbs 正凭借精准性、协同性与安全性的多重优势，重构肿瘤免疫治疗的格局。随着分子设计技术的优化与临床研究的深入，BsAbs 有望为更多肿瘤患者提供高效、低毒的治疗方案，推动肿瘤免疫治疗进入 “多靶点协同精准治疗” 的新纪元。
