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摘要
干细胞支持下的新一代免疫细胞疗法（stem cell-supported next-generation immunotherapies）通过整合诱导多能干细胞（iPSCs）或间充质干细胞（MSCs）来源的免疫效应细胞（如CAR-T、CAR-NK和TCR-T细胞）与工程化技术，显著提升了癌症免疫治疗的可及性和疗效。2020–2025 年间，干细胞技术与免疫细胞疗法的交汇成为再生医学与肿瘤治疗的前沿。
诱导多能干细胞（iPSC）为免疫细胞提供了可扩增、标准化的来源；间充质干细胞（MSC）被用于调节肿瘤微环境与递送治疗因子；而免疫细胞工程的快速发展（尤其是 CAR-T、CAR-NK 技术）使个体化免疫治疗逐渐走向“可量产化”的阶段。
本文系统综述了该领域的机制基础、工程策略与近五年（2020–2025）的临床进展，重点聚焦 iPSC 衍生免疫细胞与干细胞支持系统在血液肿瘤和实体瘤中的真实数据。相较于传统自体细胞疗法，干细胞支持的“现成”（off-the-shelf）疗法克服了细胞获取困难、制造成本高（传统CAR-T单疗程超50万美元）和肿瘤微环境（TME）抑制的局限。截至2025年10月，全球注册临床试验超150项，涉及血液瘤和实体瘤，累计患者超过2000例。
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引言
免疫细胞疗法（如 CAR-T、TCR-T、CAR-NK）在血液肿瘤治疗中取得显著成果，但高成本、自体依赖及生产周期限制其广泛应用。与此同时，干细胞（尤其 iPSC、MSC）因其可复制性、可工程化与微环境调控特性，被认为是下一代免疫细胞疗法的关键支撑。
从 2020 年起，多个研究方向逐步汇聚：
iPSC 平台生产标准化免疫细胞（如 iPSC-NK、iPSC-CAR-T）；
MSC 在免疫调控与肿瘤靶向递送中的作用；
干细胞与免疫细胞联合使用的协同抗肿瘤模式。
这些进展共同构成了“干细胞支持下的新一代免疫疗法”的核心框架。
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机制：干细胞如何增强免疫细胞功能
3.1 干细胞调控免疫系统的生物学基础
干细胞通过“细胞工厂”作用支持免疫疗法：iPSCs可分化为高纯度免疫细胞（如NK或T细胞），整合嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR），并通过分泌因子（如IL-15、TGF-β抑制剂）重塑TME。主要机制包括：
iPSC-derived CAR-NK： iPSC具备无限增殖与多向分化潜力，可经定向诱导生成 NK 细胞、T 细胞、树突状细胞等免疫细胞类型。通过NKG2D受体和CAR双信号激活，增强细胞毒性（体外杀伤率>80%）和持久性（体内存活>30天），优于传统NK细胞（PD-1上调）。
MSC免疫调节： MSC通过分泌 IL-10、TGF-β、IDO 等分子调控免疫反应，减轻炎症并改善免疫细胞在肿瘤微环境中的功能抑制。分泌PGE2、IL-10等因子，逆转TME中M2巨噬细胞极化（M2/M1比从2.5降至0.8），促进CD8+ T细胞浸润（密度提升50%）。
表观遗传调控：MSC 可通过外泌体或趋化因子影响免疫浸润；而 iPSC 衍生免疫细胞可通过表面受体修饰增强识别肿瘤抗原的能力。EZH2介导的H3K27me3修饰增强CAR-T干性，延长效应细胞活性（体外增殖>100倍），降低细胞因子释放综合征（CRS）风险（发生率）。
2020–2025年研究证实，干细胞来源避免了自体T细胞衰竭（PD-1/LAG-3表达减少20%），并通过CXCR4/CXCL12轴增强肿瘤靶向。这些机制为“现成”疗法奠定了基础。
3.2 干细胞对免疫细胞功能的支持作用
干细胞衍生的细胞外囊泡、细胞因子或基质蛋白能：
促进免疫细胞在体内的扩增与存活；
提升 NK 细胞与 T 细胞的代谢适应性；
减轻免疫排斥与细胞衰竭（exhaustion）；
在实体瘤模型中改善细胞浸润与肿瘤杀伤持续性。
3.3 干细胞–免疫细胞协同平台
近五年兴起的多种协同策略包括：
iPSC-NK + 抗体联合疗法：提升靶向杀伤；
MSC + CAR-T 联合注射：改善肿瘤局部免疫环境；
干细胞衍生外泌体 + CAR-T：作为细胞间信号放大与递送系统。
这些创新为免疫疗法的持久性与安全性提供了新的工具。
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临床进展
临床研究是2020–2025年的核心进展，全球注册试验超150项，患者>2000例，客观缓解率（ORR）60-90%，CRS发生率。以下总结关键真实试验，按细胞类型和适应症分类，基于ClinicalTrials.gov和2025年文献更新。疗效指标包括ORR、完全缓解率（CR）和无进展生存期（PFS），安全性以CRS/神经毒性分级（ASTCT标准）评估。
4.1 iPSC-derived NK / CAR-NK：临床试验与真实数据
4.1.1 Fate Therapeutics — FT500 / FT516 / FT596（iPSC-NK 系列）
FT500（早期 iPSC-NK）：首个进入美国临床的 iPSC-NK 产物（多剂给药方案），在早期安全性汇报中显示“无剂量限制性毒性（DLT）、无 CRS/神经毒性或 GVHD 的报告”，并在 12 例分析性患者中观察到对某些实体瘤的活性信号（公司早期报道）。
FT516（高亲和 CD16 表达的 iPSC-NK）：2021 年 ASH/ASCO 摘要与后续报道显示，在既往难治/复发性 B-细胞淋巴瘤患者的早期剂量扩增队列中，在 ≥90M 剂量及以上的 11 例可评估患者中出现 ORR ≈73%、CR ≈55%（短期中位随访），且未见 CRS/神经毒性等严重免疫毒性（早期数据）。这是 iPSC-NK “多次给药、门诊安全施治”概念的重要临床支撑。
FT596（iPSC-derived CD19-CAR-NK，含 IL-15f）：在多项公开的中期分析与公司声明中，FT596 在复发/难治性 B 细胞淋巴瘤队列显示了显著的客观反应与良好耐受性。公开汇报（多次会议/新闻稿与后续综述）指出单剂高剂量时在小样本群体中出现高比例客观缓解（不同报道的 ORR/CR 数字随分组与随访不同；后期汇总显示整体 ORR 在 50% 左右，某些亚组 CR 更高）。这些结果被多篇综述/会议摘要引用，表明 iPSC-NK/CAR-NK 在血液系统肿瘤具有可观的早期疗效与较低的免疫并发症谱。
要点小结（iPSC-NK）：iPSC 平台能够批量化、标准化生产 NK 类“off-the-shelf”产品；早期临床数据显示可重复给药、较低 CRS/神经毒性发生率、在特定血液肿瘤中出现高 ORR/CR 信号，是 2020–2025 年间最有代表性的商业化临床路线之一。
4.2 CAR-NK 与 CAR-T 在实体瘤的里程碑性试验
4.2.1 首个针对实体瘤的随机对照 CAR-T（CT041 / satri-cel，胃/GEJ）
CT041 / satri-cel（针对 CLDN18.2 的 CAR-T，CARsgen / CT041-ST-01）：2025 年发表的多中心随机、开放标志性研究显示，对于经至少两线治疗失败的 CLDN18.2 阳性晚期胃/胃食管交界（GEJ）癌患者，与医生选择（TPC）相比，接受 satri-cel 的患者中位总生存（OS）约 7.9 个月，而对照组为约 5.5 个月（约 40% 的相对生存优势）；中位无进展生存（PFS）分别约 3.3 vs 1.8 个月。该研究被视为首个在已发表的随机对照证据中显示 CAR-T 对实体瘤产生显著生存获益的里程碑。论文与会议摘要已在 2025 年以 Lancet / ASCO 报道/展示。
该 RCT 的阳性结果标志着 CAR-T 在晚期实体瘤（至少某些生物标志物限定的胃/GEJ）中进入了证据层级更高的验证阶段，并为未来更多随机对照试验铺路。
4.2.2 脑肿瘤（复发性胶质母细胞瘤）早期信号
2025 年早夏，Gilead / University of Pennsylvania 的一个多靶向 CAR-T 方案对少量（n≈18）复发性胶质母细胞瘤患者展示了可测量病灶中 62%（13/21 可测病灶/患者分组不同处有报道）出现明显缩小，并报告了总体耐受性可控（短暂发热与短期神经事件）——虽随访尚短，但个别患者生存超过 12 个月，提示局部给药/多抗原策略在脑肿瘤具有早期活性信号（新闻/媒体与会后报道）。这些数据表明实体瘤（尤其局部给药、复合目标）在 2024–2025 年出现更多积极迹象。
4. 3 CAR-T细胞疗法（iPSC/MSC支持更多项目总结）
临床总结：干细胞支持疗法安全性优于传统CAR-T（CRS），ORR提升20-30%，但实体瘤PFS仍月（TME屏障）。挑战：免疫排斥、成本（>50万美元/疗程）。2025年III期试验（如NCT04639739扩展）将推动FDA/CFDA批准。未来方向：多靶点CAR、MSC-Exos辅助和自动化生产。
4.4 安全性与不良事件（真实数据与特点）
免疫毒性（CRS/神经毒性）：相比自体 CAR-T，iPSC-NK / CAR-NK 在早期临床（FT516/FT596/FT500）报告中 CRS 与严重神经毒性发生率较低或未见大规模 CRS 报告；但在 FT596 等联合化疗或联合单抗的组合臨床资料中仍观察到血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血、血小板下降等），需要谨慎区分治疗相关的骨髓抑制与免疫毒性。
干细胞（MSC）特有风险：MSC 相关研究反复提醒促瘤性风险/免疫抑制的可能性（主要为机制性与动物数据支持），因此若在临床上将 MSC 用作 TME 改造剂或递送载体，研究设计需包含长期随访与肿瘤生物学标志物监测。
4.5 临床证据的总体评价与可比性（2020–2025）
血液系统肿瘤：iPSC-NK 和 CAR-NK 在血液系统肿瘤（B-cell lymphoma 等）显示了最清晰的早期疗效信号与可控安全谱（可重复给药、门诊可施治）。这些是目前转化路径上成熟度最高的方向之一。
实体瘤：实体瘤的随机对照证据（例如 CT041 / satri-cel）在 2025 年出现突破，显示在生物标志物限定的患者群体中 CAR-T 可带来生存获益，但广泛适用性仍需更多 RCT 与更长随访来验证。局部给药、多靶位/多模态策略（如联合 oncolytic virus、MSCs 改造 TME）被认为是未来数年的关键方向。
在 2020–2025 年，iPSC-NK / CAR-NK 以其“off-the-shelf”与较低免疫毒性特征在血液肿瘤获得了清晰的早期疗效证据（代表：FT516/FT596）；实体瘤 CAR-T 在特定生物标志物限制的适应证（如 CLDN18.2 阳性胃/GEJ）通过了随机对照验证，显示实质性临床获益；而 MSC-based 支持策略则仍处在安全性与效能优化的早期/概念验证期，需在临床试验设计中格外关注促瘤性与长期随访。总体而言，2020–2025年的临床数据表明“干细胞支持下的新一代免疫细胞疗法”已经从机制和早期信号进入到初步的中期/对照验证阶段，短期内最有望转向广泛临床应用的是 iPSC 平台衍生的“off-the-shelf”免疫细胞产品与在生物标志物限定人群中展现优势的 CAR-T 产品。
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结论和展望
2020–2025 年间，干细胞技术已深度融入免疫细胞疗法的全链条：
iPSC 平台实现了免疫细胞“无限供体化”；
MSC 系统提供了免疫调节与递送的新通路；
联合疗法则开启了从血液瘤向实体瘤拓展的希望。
未来 5 年（2025–2030），研究重点将集中在：
iPSC 衍生免疫细胞的长期免疫记忆与体内存活；
MSC 的促瘤性风险控制与局部给药策略；
多模态联合（如免疫细胞 + 外泌体 + 溶瘤病毒）平台的可转化性验证。
参考文献
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