免疫治疗的发展让许多癌症不再无药可治，但依然面临着免疫耐药的难题。

最近，中国浙江大学一组科学家找到了克服免疫耐药的一种巧妙方法——依然使用普通的PD-1抗体，只不过将其偶联在了红细胞上，靶向免疫系统的核心器官脾脏，就有效克服了免疫耐药[1]。

初步的临床试验中，14位曾使用过PD-(L)1抑制剂的晚期癌症患者在红细胞偶联PD-1（αPD1-Ery）治疗后，1人完全缓解，5人部分缓解，客观缓解率和疾病控制率分别达到42.9%和78.6%。

在人体的免疫系统中，脾脏是一个核心器官，不但负责着全身的免疫监视，也是血液循环中T细胞激活的重要场所。但在癌症患者中，脾脏也会储存大量的髓系抑制细胞，阻碍T细胞的活化，成为免疫耐药的重要原因。此前一些研究就发现，较大的脾脏体积或脾脏体积的增大，往往预示着免疫治疗难以取得良好的效果[2,3]。

如何靶向脾脏，克服免疫耐药？浙江大学的科学家们想到一个巧妙的方法——将PD-1抗体偶联到红细胞上。脾脏本身还肩负着过滤清除衰老红细胞的功能，把PD-1抗体偶联到红细胞上，就可以让其集中作用到脾脏，恢复脾脏中的免疫微环境。

本次研究使用的PD-1抗体便是大家非常熟悉的K药。在偶联到红细胞上后，PD-1抗体依然保留了激活T细胞的作用，红细胞的携氧能力、变形能力和形态也没有明显改变。

小鼠试验显示，在αPD1-Ery治疗后，药物能长期存留在脾脏当中，快速清除脾脏中的髓系抑制细胞，有效重塑了脾脏的免疫微环境，并能促使效应T细胞向肿瘤中浸润，对免疫耐药的肿瘤也有明显的抑制作用。

脾脏免疫重塑清除髓系抑制细胞，促进抗肿瘤免疫

基于这些数据，研究人员开启了一项初步的临床研究，共纳入14位免疫治疗耐药的晚期癌症患者，涉及非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌、直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、肝内胆管癌等多个癌种。

在αPD1-Ery治疗后，14位患者中有1人完全缓解，5人部分缓解，5人病情稳定，中位无进展生存期5.5个月，中位总生存期尚未达到。

14位患者的疗效

以下是获得缓解的患者的具体情况：

P3, 食管癌伴纵膈淋巴结转移, 治疗后完全缓解, 活检证明肿瘤原位置无存活癌细胞, 停止治疗6个月仍持续完全缓解

P2，食管癌伴肋骨转移，治疗后部分缓解，疗效已持续超过15个月

P4，直肠癌伴肺转移，治疗后部分缓解，疗效已持续超过1年

P5，广泛期小细胞肺癌患者，治疗后部分缓解，肿瘤缩小47.4%，疗效已持续超过1年

P7，同时患有食管癌和胃癌，并有肝转移，治疗后部分缓解，持续6.3个月

P13，尿路上皮癌伴有肺转移，治疗后部分缓解，肿瘤缩小67.2%，但在4.2个月后因治疗无关的肺炎停止治疗

安全性方面，研究中未观察到剂量限制性毒性或≥3级不良事件，也没有发现严重的免疫相关不良反应，无患者因不良反应停止治疗。最常见的不良反应是轻度的贫血，是制备αPD1-Ery过程中采集患者自身血液造成的。

仅仅是将PD-1抗体偶联到红细胞上，就能使其靶向脾脏，有效克服免疫耐药。这一简单的方法未来或许还能帮助其它免疫疗法增效，希望能早日在临床中广泛应用。

参考文献：

[1].Nie X, Liu Y, Yao X, et al. Eythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial[J]. Nature Cancer, 2026: 1-19.

[2].Mueller L, Gairing S J, Kloeckner R, et al. Baseline splenic volume outweighs immuno-modulated size changes with regard to survival outcome in patients with hepatocellular carcinoma under immunotherapy[J]. Cancers, 2022, 14(15): 3574.

[3].Li Z, Liu W, Zhang G, et al. Association between splenic volume changes and prognosis in advanced gastric cancer patients receiving chemotherapy combined with immunotherapy[J]. Frontiers in Oncology, 2026, 16: 1763993.