编者按

对于无驱动基因改变的晚期胆道癌（BTC），一线顺铂+吉西他滨+度伐利尤单抗（CGD）联合序贯度伐利尤单抗单药维持已成为标准治疗范式。然而，维持期疾病进展后的最佳二线策略仍存争议。尽管FOLFOX/XELOX是ABC-06研究确立的标准方案，但中位生存期不足7个月，临床亟需更优选择。ESMO Open期刊（影响因子：10.6）近日发表一项基于12国55中心的1258例真实世界研究，意大利Humanitas大学Lorenza Rimassa教授、意大利IRCCS圣拉斐尔医院Andrea Casadei-Gardini教授为共同通讯作者。该项研究首次系统评估了CGD再引入策略的疗效与安全性，证实在经严格筛选的优势人群中，该策略较标准FOLFOX/XELOX可显著延长生存，为晚期BTC的二线治疗决策提供了新的循证参考。

TOPAZ-1与KEYNOTE-966研究奠定了免疫联合化疗在晚期BTC一线治疗的基石地位，但两项Ⅲ期研究均未对维持期进展后的治疗策略进行规范。临床实践中，部分一线CGD诱导获益的患者在维持期出现迟发进展，其肿瘤生物学行为相对惰性，可能存在残留的铂类敏感性。基于此，本研究旨在探索在一线治疗中至少达到疾病稳定（SD）的患者中，维持期进展后重新引入CGD方案并持续联合度伐利尤单抗的临床价值。

这是一项国际多中心回顾性队列研究，数据来源于意大利、德国、美国、日本、韩国、中国等12个国家的55个医疗中心。研究纳入2020年12月至2025年4月期间接受一线CGD治疗的1258例局部晚期或转移性BTC患者。其中475例（37.8%）完成诱导治疗后进入度伐利尤单抗维持阶段。在维持期发生疾病进展的309例患者中，31例（6.5%）接受了CGD再引入治疗，114例（24.0%）接受了FOLFOX/XELOX治疗。

主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。采用Cox比例风险模型进行单因素及多因素分析，并通过倾向评分逆概率加权（IPTW）法校正组间基线失衡。以中位PFS2（4.1个月）及一线PFS（9.4个月）作为分层因素进行亚组分析。

全队列中位随访18.1个月，维持治疗人群的中位OS为22.8个月（95%CI 20.9-27.1），中位PFS为10.6个月。

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CGD再引入组的生存特征

31例接受CGD再引入的患者中位随访22.6个月。从一线治疗起始计算，中位OS尚未达到，中位PFS为13.3个月（95%CI 9.7-15.8）。从再引入治疗起始计算，中位OS3为10.5个月（95%CI 8.0-10.5），中位PFS3为9.0个月（95%CI 5.5-10.2）。按一线最佳疗效分层，20例获得客观缓解（CR/PR）与11例疾病稳定（SD）患者的OS3与PFS3无统计学差异，提示一线疾病控制本身即是筛选再挑战人群的重要前提。

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与FOLFOX/XELOX的头对头比较

在未经校正的对比中，CGD再引入组显示出显著的生存优势：从一线起始计算，OS（HR=0.47，95%CI 0.3-0.8，P=0.006）与PFS（HR=0.44，P<0.0001）均显著优于FOLFOX/XELOX组；从二线起始计算，PFS3亦显著延长（HR=0.58，P=0.02）。

图1. CGD再引入组与FOLFOX/XELOX组的OS（A）、PFS（B）、OS3（C）及PFS3（D）对比曲线

多因素Cox回归校正ECOG PS评分、基线胆红素水平及一线PFS等混杂因素后，CGD再引入仍是OS（HR=0.36，95%CI 0.15-0.85，P=0.02）和PFS（HR=0.43，95%CI 0.27-0.70，P=0.0006）的独立保护因素。IPTW分析进一步验证了该结论的稳健性：加权后CGD再引入组的中位OS达37.5个月，显著优于对照组的21.4个月（HR=0.55，P=0.04）。

图2. IPTW后的两组OS（A）、OS3（B）对比曲线

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潜在获益人群的特征

探索性分析显示，维持期无早期进展（PFS2≥3个月）是预测CGD再引入获益的关键指标。在该亚组中，CGD再引入组的OS3显著优于FOLFOX/XELOX组（HR=0.32，P=0.003）。此外，一线治疗达到客观缓解（CR/PR）的患者在再引入后亦表现出更佳的PFS3（HR=0.38，P=0.016）。ROC分析提示，PFS2=4.5个月可能是区分再引入治疗获益的最佳截断值（AUC=0.64，P=0.008）。

对于一线CGD治疗至少达到疾病稳定、且在度伐利尤单抗维持期发生迟发进展的晚期BTC患者，CGD再引入策略较标准FOLFOX/XELOX可显著延长总生存期与无进展生存期，且该获益在多因素校正及IPTW分析后依然成立。

本研究首次在大规模国际真实世界队列中证实了CGD再引入策略的可行性及潜在的生存获益。尽管再引入组样本量有限，但其展现出的生存数据在姑息治疗场景中具有重要临床意义。一线治疗的深度应答（CR/PR）及维持期较长的疾病控制时间（PFS2≥3-4.5个月）是识别潜在获益人群的关键临床特征。现有数据未观察到CGD再引入存在不可控的安全风险，但受限于回顾性数据收集的完整性，尚需前瞻性研究进一步验证其安全性谱。未来亟需开展前瞻性随机对照试验，以PFS2≥4.5个月作为分层因素，进一步验证CGD再引入在晚期BTC二线治疗中的地位，并明确持续免疫检查点抑制在该策略中的作用机制。

原文链接：

Camera S, Vogel A, Rimini M, et al. Cisplatin-gemcitabine-durvalumab reintroduction in advanced biliary tract cancer: a multinational real-world analysis. ESMO Open. 2026 Jul;11(7):108248. doi: 10.1016/j.esmoop.2026.108248.