肺癌现在的治疗进展很快，涌现出了很多新的治疗手段，包括靶向、免疫。
在更多、更新的治疗手段下，肿瘤得以以更高的效率被清除、被局限。
面对负隅顽抗的顽固分子，如果可以用物理灭活的方式给它一窝端了，那岂不是很爽？
这就是降期手术的底层逻辑，也是我们今天要聊的话题。
降期治疗的底层逻辑
对晚期患者而言，基于药物的全身治疗仍是主流方式，简单来说，如果一种药物能够把肿瘤控制得越久，那么自然效果就越好，生活质量也有保障。
所以，如何最大程度地发挥药物的控制效果，延长耐药的发生时间，就是一个非常关键的临床问题。
在下面这篇文章中，我曾跟大家分享过影响靶向治疗耐药时间的三个影响因素，包括：基因特点、干预模式和肿瘤负荷（点击下方蓝字阅读）。
《靶向耐药不用怕！科学策略助力延长肺癌患者耐药期》
简单来说，基因越纯，意味着肿瘤异质性越小，越不容易耐药；
有效的联合治疗可以弥补单纯靶向治疗的局限性，延长耐药。
但相比这些因素，肿瘤负荷才是影响耐药的最关键因素。
从因果关系来看，单一的基因特点配合联合的干预模式，其目的就是为了尽快杀死敏感细胞，从而降低肿瘤负荷。
从效果来看，在FLAURA研究中，晚期肺癌口服奥希替尼18个月，耐药比例接近50%；而在ADAURA研究中，肺癌术后口服奥希替尼18个月，耐药比例不足10%。
所以，我们讲延长耐药时间，就是在系统控制有效的前提下，用各种手段最大程度地降低肿瘤负荷，从而达到降低耐药风险的目的。
这里的各种手段，包括手术，也包括放疗。
而这里的系统控制方法，涉及靶向、也涉及免疫。
那么，到底怎么搭配，才是最有效的办法？
强效缩瘤是基础
没有强效缩瘤，就不用谈降期手术。
为什么在过去，我们不谈降期？
因为在过去，单纯化疗/放化疗治疗时代，一方面，肿瘤的杀伤效果不好；另一方面，治疗的副作用还很大，在这样的背景下，确实很难实现对肿瘤的强效控制。
2013年，《国际临床肿瘤杂志》汇总了6项随机对照临床研究，发现针对晚期肺癌，吉西他滨联合铂类的客观缓解率为26.7%，而紫杉醇联合铂类的客观缓解率为25.0%，两种方案并没有显著差距。
而这是来自RCT的严格筛选下的病患应用结果，代表了传统化疗的缩瘤天花板。
如此有限的缩瘤率，使得降期手术只能是纸上谈兵。
Q1：免疫治疗的到来，带来了多少改变？
免疫治疗的出现，进一步改善了传统化疗的控制效果，2021年发表在<前沿肿瘤>期刊中有一项研究，分析了化疗联合免疫治疗在晚期肺癌的控制效果。
可以看到，在化疗的基础上联用免疫确实可以提高控制效果，但总体效果仍不够满意，整体客观缓解率大概处于40%～60%水准，虽然有所好转，但还不够惊艳。
其背后的原因，是免疫治疗的疗效维系高度依赖于化疗的开展，但是传统化疗本身可以应用的疗程数又非常有限，所以，只能说在过去的基础上有所提高而已。
Q2：靶向治疗效果又如何？
靶向治疗的缩瘤率，对于不同的靶点是不一样的，其中，EGFR和ALK绝对是其中的佼佼者。
结合现有的发表数据，我们可以发现，在单药的前提下，EGFR三代药就可以实现超过60%的客观缓解率，而ALK二代药甚至可以让这个数据突破70%。
强效缩瘤，副作用小，长期应用，那还不把肿瘤压制得服服帖帖？
所以，在实际工作中，通过系统治疗实现降期并有效开展手术的晚期患者，绝大多数都是靠靶向。
免疫治疗的降期手术，我们也有做过，但基本都是针对纵隔淋巴结肿大的患者，而没有出现远处转移。
在今年的ASCO中，NRG-LU002临床研究也探讨了这个问题。
它纳入符合条件的患者为≤3个颅外转移部位（不包括原发灶）的转移性非小细胞肺癌患者，先予以四周期的系统治疗。
90%采用化疗联合免疫治疗，10%采用单纯化疗。
在肿瘤未进展的前提下，探讨额外局部巩固治疗的有效性（手术/放疗）。
最终，维持系统治疗组的患者1年和2年PFS率分别为48%和36%，局部巩固治疗+维持系统治疗组的1年和2年PFS率分别为52%和40%，两组差异没有达到统计学意义（p=0.66）。
所以，缩瘤的具体效果，决定了治疗的有效边界，没有强效缩瘤，就不要谈降期治疗。
负荷条件是保障
除了缩瘤之外，还有一个点值得我们关注，就是肿瘤负荷本身。
在这方面，我更关注治疗后的肿瘤负荷条件。
简单来说，就是肺癌经过较长时间的有效治疗后，残存的肿瘤表现出一种什么样的分布特点。
如果他们是相对局限的状态，且又可以通过局部治疗大幅度削弱，则可以考虑开展。
反之，如果它们还处于广泛状态，或局部治疗难以有效削减，则临床价值不大。
然后在这些基础上，进一步平衡不同治疗方案的创伤和成本，才能为患者争取最大的利益。
这里跟大家分享一个病例。
这是一名68岁男性患者，2023年3月检查发现肺部占位，从CT结果来看，病灶位于左上肺，合并双肺转移和胸膜转移，妥妥的晚期。
病理活检回报肺腺癌，基因检测可见BRAF V600E，于是开始口服达拉非尼和曲美替尼双靶处理。
后续鉴于病灶有所缓解，即准备降期手术。
但在术前完善PET/CT检查发现，即便在几个月控制后，依然存在双肺病灶、胸膜结节、以及多发远处淋巴结肿大，均符合转移表现。
而且，术前接受的ctDNA-MRD检测，也同样是阳性状态。
最终，在2023年8月28日开展了手术治疗，手术切除肺部可疑病灶，切除后可见病灶中的肿瘤残余状态：
术后继续口服双靶向治疗，并持续MRD随访，可见除2023年11月18日术后第二次检测外，MRD均呈阳性表现；
2024年6月出现骨转移，病情进展。
所以，这个患者，从2023年3月确诊晚期肺腺癌开始，在BRAF V600E和局部手术治疗的加持下，一线控制时间为15个月。
而2017年，《柳叶刀肿瘤学》发文报道：在36名携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌中开展单纯双靶向治疗，实现了14.6个月的中位无进展生存时间。
2022年，在美国临床肿瘤学年会上，有学者报道：在44名携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌中开展单纯双靶向治疗，实现了18.2个月的中位无进展生存时间。
——ASCO 2022 POSTER 9082P
基于以上数据，额外的手术，似乎并没有给患者带来显著的疗效增益。
写在最后
一直以来，我都对晚期肺癌的降期治疗充满了极大的兴趣，并积极总结文字和大家分享。
至少从目前的认知来看，在积极降期基础上开展的局部治疗，有助于大幅度消除潜在耐药肺癌细胞株，从而大大延长药物的有效时间，提高治疗效果。
然而，在实际的临床工作以及接诊过程中，我慢慢发现，这个方法虽好，但具体如何筛选、如何开展却是一个难点。
所以，今天我跟大家专门分享这个话题，从治疗模式和干预时机出发，讨论合理降期后治疗的选择时机。
在我看来，降期后要达成好的治疗效果，需要采取具备最强缩瘤效果的联合治疗手段，而不同的手段之间，因为天然缩瘤效果存在差异性，因此，所代表的治疗边界也不一样。
比如，传统化疗的边界，在单站N2；化疗联合免疫治疗的边界，在N2/N3；而强势靶向诸如EGFR/ALK之流，则可以把这个边界拓展到远处转移领域。
其次，降期后要达成好的治疗效果，需要在治疗前，让体内的肿瘤负荷处于一种稳定且局限的状态，唯其如此，我们才可能通过对它们的局部治疗，达到大幅度削减体内肿瘤负荷的目的。
换句话说，如果治疗前的肿瘤负荷像前文中的患者一样，处于广泛播散的状态，那么此时的降期就很难取得预定的效果。
最后，在手段选择上，手术像挖草皮，放疗像喷除草剂。
前者所带之处连根拔起，一个不留，清除肿瘤效果自然杠杠滴，但也会带来更大的创伤；而后者因为不能斩草除根，所以其清除效果不及手术，但与此同时，不损害地皮的特点也为未来的干预留出了更多的空间。
也就是说，晚期肺癌要想实现降期手术，需要具备一定的先决条件。
想要逆天改命，并非每位患者都能直接硬上手术，知其性，明其理，个体分析，全面考量，或许才是制胜法宝。
