嵌合抗原受体（CAR-T）细胞能够在自身免疫性疾病患者体内重塑免疫系统，属于一种强效的治疗手段。开展临床研究时，需要采用创新的试验设计，才能切实可行地评估CAR-T细胞的安全性与有效性。

2026年1月，来自欧洲多个国家的研究者在《Nature Medicine》上发表了题为《CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial》的文章，报告了一项1/2a期、两阶段优化设计的篮子试验（CASTLE研究）。

CASTLE研究旨在探究自体CD19 CAR-T细胞产品zorpocabtagene autoleucel（Zorpo-cel，亦称MB-CART19.1），在治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）及特发性炎症性肌病（IIM）患者中的安全性与有效性。

研究设计

CASTLE表示“CAR-T细胞治疗系统性B细胞介导自身免疫病”，其临床试验注册编号为NCT06347718，欧洲临床试验数据库（EudraCT）编号为2022-001366-35。

研究共入组了24例患者（10例SLE、9例SSc、5例IIM），所有患者均在停用免疫抑制治疗，并接受环磷酰胺联合氟达拉滨标准淋巴清除预处理后，按每公斤体重1×10⁶个CAR-T细胞单次输注Zorpo-cel。

流程图展示了CASTLE研究中筛选并入组的患者总数及各疾病对应的患者数量（所有患者均接受了Zorpo-cel治疗）

主要安全性终点为细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率。

次要临床疗效终点为治疗24周后，依据系统性红斑狼疮缓解定义（DORIS）标准评估的SLE缓解情况、SSc患者间质性肺病无进展情况，以及IIM患者达到美国风湿病学会（ACR）显著/中度应答的情况。

结果分析

CASTLE研究的主要及次要终点均已达成。

安全性方面，未出现2级以上细胞因子释放综合征，亦无免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生。

SLE患者的DORIS缓解情况（患者例数N=10；绿色方框代表达到DORIS缓解）

疗效方面，24例患者中有22例达到预设疗效终点：10例SLE患者中有9例实现DORIS缓解，9例SSc患者均未出现疾病进展，5例IIM患者中有4例达到ACR显著/中度应答。此外，在24周的整个观察期内，所有患者均停用糖皮质激素及其他各类免疫抑制治疗。

无药物缓解/无进展状态持续时间

CASTLE研究证实了Zorpo-cel在三种不同自身免疫性疾病中应用的可行性、安全性与有效性，为后续开展关键临床试验奠定了基础。

讨论

CASTLE研究纳入的患者均患有高度活动、病情危重且难治的自身免疫病，其病情进展急需得到快速控制。受试人群相对年轻（中位年龄39岁），病程较短（中位4年），但在此期间既往接受过无效免疫抑制治疗方案的中位数达4种，这反映出疾病的侵袭性以及对有效治疗手段的迫切需求。

尽管这类病情危重且呈进展性的患者仅占SLE、SSc、IIM患者中的一小部分，但在发生不可逆脏器损伤前，他们能从CD19 CAR-T细胞疗法这类深度免疫干预治疗中获益最大。尤为值得关注的是，全部24例患者均实现了稳定的无免疫抑制剂、无糖皮质激素状态，该状态不仅维持至6个月研究终点，最长随访时长更是达到23个月。

CASTLE研究还验证了此前的发现：CD19 CAR‑T细胞治疗并不会清除疫苗免疫记忆，患者既有的疫苗诱导IgG免疫应答基本保持完整，同时可清除大部分（但并非全部）自身抗体。部分自身抗体显著下降，但尚未发生血清学转阴，提示随着随访时间延长仍可能进一步下降。部分自身抗体在治疗后仅有中度降低，提示其产生至少部分依赖浆细胞。由于浆细胞通常不表达CD19，因此可逃逸CD19 CAR‑T细胞介导的细胞毒性作用。

总之，CASTLE研究为自身免疫病的CD19 CAR-T细胞治疗提供了大量新的研究依据，也将助力Zorpo-cel在自身免疫病领域关键临床试验的设计与开展。

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