导语：2型糖尿病（T2DM）作为一种全球性重大公共卫生问题，其患病率随着人口老龄化不断攀升（图1）。糖尿病不仅影响患者的身体健康，还显著增加痴呆的风险，给患者及其家庭带来了沉重的负担。然而，尽管糖尿病与痴呆的关联性日益受到关注，但针对这一问题的临床试验和有效治疗策略仍严重不足。Thomas T van Sloten及其研究团队发表在The Lancet Diabetes & Endocrinology上的一篇文章[1]，深入探讨2型糖尿病与痴呆之间的关系，分析现有治疗策略的局限性，并呼吁各界共同努力，推动相关研究和临床试验的发展，以应对这一迫在眉睫的健康挑战。

2型糖尿病患者发生痴呆的风险几乎是普通人群的两倍。一项法国的大型人群研究显示，70岁且教育水平较低的个体，如果患有2型糖尿病，其12年内的全因痴呆风险为21%至23%，而不患糖尿病的人群风险为13%~14%。这种风险的显著增加可能与多种因素有关，包括血管性脑损伤、加速的神经退行性变、炎症以及异常的脑内胰岛素信号传导。此外，糖尿病相关的其他风险因素，如高血压和肥胖，也可能进一步加剧痴呆的发生风险。

图1：全球糖尿病患者年龄分布

该图展示了2021年和2045年不同年龄段糖尿病患者的数量和患病率。数据来自IDF的统计和预测。

尽管如此，目前大多数针对糖尿病的大型临床试验主要关注心血管疾病等并发症，而对认知功能的评估往往被忽视。这主要是因为痴呆作为糖尿病并发症的重要性在过去10~20年间才逐渐被认识到。然而，随着对这一问题的深入了解，越来越多的临床指南开始建议在糖尿病患者的临床管理中考虑认知功能的下降，但专门针对痴呆预防的试验仍然匮乏。

近年来，糖尿病治疗领域取得了显著进展，多种药物类别可用于预防心血管疾病和降低死亡率，从而延长了患者的预期寿命。这些药物通过不同的机制发挥作用，为个体化治疗提供了可能。然而，这些研究大多未将认知功能或痴呆作为主要研究终点，导致相关数据严重不足。例如，针对淀粉样蛋白的痴呆治疗策略可能并不适用于2型糖尿病患者，因为糖尿病相关的认知障碍可能并非由淀粉样蛋白沉积引起。此外，研究表明，单纯的强化血糖控制并不能显著降低认知衰退的风险。因此，需要探索其他替代策略来应对这一问题。

一些研究提示，现有的糖尿病治疗药物可能具有潜在的神经保护作用。例如，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已被证明对心血管疾病具有疾病修饰作用，并可能通过减轻肥胖、降低血压和抗炎等机制降低痴呆风险。动物实验表明，这些药物可以减少神经炎症、降低tau蛋白磷酸化并增强突触功能。此外，肠促胰岛素类似物可能通过恢复胰岛素信号通路发挥进一步的神经保护作用。

尽管如此，目前仍缺乏大规模临床试验来验证这些药物在预防糖尿病相关痴呆方面的效果。开展此类试验需要大量的样本（数千名参与者）和长期的随访，这无疑增加了研究的成本和复杂性。目前，正在进行的两项试验正在研究口服司美格鲁肽（一种GLP-1受体激动剂）对早期阿尔茨海默病患者认知衰退的影响，但这些试验并未专门针对2型糖尿病患者。

为了有效应对2型糖尿病相关痴呆的挑战，需要多学科、多领域的共同努力。首先，制药行业、学术界、监管机构和其他利益相关者应加强合作，开发新的治疗策略，重点关注抗糖尿病药物的多效性，探索其在预防痴呆方面的潜在作用。其次，应充分利用现有药物的再利用机会，针对糖尿病导致痴呆的多种潜在机制进行研究，包括血管性脑损伤、神经退行性变、炎症和异常的脑内胰岛素信号传导等。

此外，认知功能评估应被纳入更多临床试验的设计中。虽然专门针对痴呆预防的试验面临诸多挑战，但将认知功能作为心血管或其他传统糖尿病相关试验的次要终点是一种可行的策略。例如，之前的糖尿病心血管结局试验已证明，通过相对简洁的认知测试协议评估认知衰退是可行的。这些研究不仅提供了宝贵的方法学见解，还为在大规模试验中测量和分析认知功能奠定了基础。

同时，随着数字技术的快速发展，利用新兴的数字工具进行认知功能测试已成为可能，这将进一步促进认知评估在临床试验中的应用。虽然脑成像技术对于痴呆的诊断并非必需，但在某些情况下，将其作为生物标志物纳入研究可能有助于深入了解潜在的病理生理过程。

图源：CMT

2型糖尿病与痴呆之间的关联已成为全球公共卫生领域的一个重大挑战。尽管近年来在糖尿病治疗方面取得了显著进展，但在预防糖尿病相关痴呆方面仍存在巨大的未满足需求。为了应对这一挑战，需要加强多学科合作，推动相关研究和临床试验的发展。通过将认知功能评估纳入更多试验，并探索现有药物的再利用潜力，我们有望找到有效的治疗策略，改善2型糖尿病患者的预后，减轻痴呆带来的负担。同时，提高医疗保健提供者和患者对认知功能障碍风险的认识，优化临床试验设计，促进全球研究网络的发展，以及推动新疗法的早期有条件批准，都是实现这一目标的重要步骤。只有通过各方的共同努力，我们才能有效应对2型糖尿病相关痴呆的挑战，为患者及其家庭带来希望。

参考文献

[1] THOMAS T VAN SLOTEN,JOSÉ A LUCHSINGER,LENORE J LAUNER, et al.Lancet Diabetes Endocrinol,2024 Aug;12(8):510-513.

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编辑：云舒

审核：连翘

封面图源：CMT