编者按
2型糖尿病（T2DM）是一种全球性的慢性代谢性疾病，其特征是高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。根据最新国际糖尿病联盟（IDF）发布的第11版糖尿病地图显示，全球糖尿病患者人数已5.89亿[1]，其中T2DM占绝大多数。T2DM不仅会导致多种并发症，还会显著增加心血管疾病的风险，给患者带来沉重的负担。
近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为一类新型的降糖药物，因其在降糖、降压以及心肾保护方面的显著疗效而备受关注。然而，不同SGLT2i之间的疗效差异以及剂量-反应关系仍需进一步探讨。一项最新研究[2]采用了基于模型的网络荟萃分析（MBNMA），首次全面评估了各SGLT2i在降糖和降压的剂量-反应关系、并对降糖和降压最大效应进行排序，以期为临床决策提供科学依据。本刊特邀北京大学第一医院心血管病研究所副所长郑博教授对这项最新研究的背景、目的和核心结果进行解读，并分析降糖、降压效果表现出色的恒格列净在心血管方面的获益趋势。
SGLT2i是一类新型降糖药物，在降糖和心肾保护方面具有显著疗效，请您分析其可能的作用机制。
郑博教授
SGLT2i通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，使尿糖排泄增加，从而降低血糖水平。此外，多项大型随机对照试验（RCT）和荟萃分析显示，SGLT2i不仅能够有效降低血糖，还具有心血管和肾脏保护作用。其心肾保护的具体机制尚不完全明确，可能涉及以下多个方面：
√ 降低血糖：SGLT2i独特的降糖机制，不依赖于胰岛素的分泌和作用，因此在广泛的T2DM患者中均能发挥良好的降糖效果。血糖的稳定控制有助于减少高血糖对内皮细胞的损伤及心肾的直接损害。
√ 降低血压：SGLT2i通过促进尿钠排泄和减少血容量，从而降低血压。降压治疗可以减轻心脏的后负荷，降低左心室肥厚的发生风险，同时减少肾脏的高灌注和高压力状态，保护肾功能。此外，SGLT2i还可以通过影响肾素-血管紧张素-肾素系统（RAAS），降低血压，改善内皮功能和减轻炎症等，保护心肾。
√ 改善内皮功能：血管内皮功能障碍是心血管疾病和肾脏疾病的重要病理生理机制之一，SGLT2i通过减轻氧化应激、改善代谢等作用保护内皮细胞，改善其功能，从而改善血管和肾脏健康。
√ 减少系统性炎症：SGLT2i能够减少炎症因子的释放、抑制炎症信号通路，降低全身炎症反应，从而减少心血管疾病和肾脏疾病的风险。
据悉，最新一项荟萃分析评估了目前13种不同SGLT2i降糖和降压的效果及其剂量-反应关系。您能否简单这项荟萃分析的背景、目的？
郑博教授
既往系统综述和网络荟萃分析（NMA）显示，SGLT2i除降低血糖外，对T2DM患者有显著的降压作用[3，4]。然而，对于所有SGLT2i在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和血压方面的有效性仍缺乏全面的评价。
此外，NMA能够对多种干预措施进行比较，但常常将一种药物的不同给药方案和不同剂量组合并为一个组别。这种方法不仅可能会掩盖真实的剂量-反应效应，还可能由于没有考虑剂量效应，而降低药物间疗效比较的准确性和精确性。
因此，为了客观评估SGLT2i的降糖和降压疗效，研究者采用了一种基于NMA的新方法，即MBNMA。这种方法可以将SGLT2i的所有不同剂量分组，并通过模型为这些药物构建剂量-反应曲线，旨在评估不同SGLT2i的降压和降糖疗效与剂量的相关性。
研究终点：包括HbA1c以及收缩压（SBP）、舒张压（DBP）的变化。
统计分析：首先进行Meta分析，比较所有SGLT2i与安慰剂的降糖和降压效果。然后通过MBNMA，结合不同剂量的信息，构建剂量-反应曲线，进行疗效比较和排名。
请问该荟萃分析带来哪些核心结果？在国内上市的6种SGLT2i中，它们的降糖和降压效果如何？
郑博教授
该荟萃分析最终共纳入了192项RCT，平均试验时间24周；涉及67 677例T2DM患者，平均HbA1c为8.23%，平均糖尿病病程8.55年。
Meta分析结果显示，总体而言，与安慰剂相比，SGLT2i使T2DM患者的HbA1c降低了0.50%（95%CI：0.49%~0.50%）。在降压效果方面，SGLT2i分别使SBP和DBP降低了3.23 mmHg（95%CI：3.19 mmHg~3.26 mmHg）和4.16 mmHg（95%CI：4.13 mmHg~4.18 mmHg）。
MBNMA分析结果发现，在中国上市的6种SGLT2i中，恒格列净降低HbA1c的效果突出，降低了0.91%（95%CI：0.61%~1.36%）；同时，其降低SBP和DBP的效果也位居前列，分别降低了4.64 mmHg（95%CI：-7.99 mmHg~-1.43 mmHg）、1.97 mmHg（95%CI：-4.71 mmHg~1.16 mmHg）（表1）。几乎所有SGLT2i的降糖效果随剂量增加而略有增强，而其降低SBP、DBP的疗效的剂量依赖性趋势不显著。
表1. 国内上市的6种SGLT2i降低HbA1c、SBP和DBP的效果比较
总之，该荟萃分析结果表明，SGLT2i可显著降低T2DM患者HbA1c，且呈剂量相关性；SGLT2i显著降低T2DM患者的SBP和DBP，但无显著的剂量-反应关系；恒格列净的降糖、降压效果在国内上市的SGLT2i中均具有一定的优势。
请问该荟萃分析结果有哪些临床意义？是否可以解释SGLT2i的心肾获益？
郑博教授
合并T2DM和高血压的患者发生心肾事件的风险显著增加。研究表明，HbA1c每升高1%，T2DM患者的心血管死亡风险显著增加29%、全因死亡风险增加23%[5]、慢性肾脏病进展风险显著增加19%、终末期肾病进展风险显著增加33%[6]；而SBP每降低5 mmHg，主要心血管事件风险显著降低10%、卒中风险显著降低13%、心衰风险显著降低13%[7]。该荟萃分析是首次为所有SGLT2i构建降低HbA1c和血压的剂量-反应模型的研究，结果显示，SGLT2i可显著降低T2DM患者的血糖和血压。表明，其可通过这种双重作用为T2DM患者提供全面的心肾保护。
国内外权威指南推荐[8,9]，SGLT2i是治疗T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高风险因素、慢性肾脏病和心力衰竭（心衰）患者的优选，以降低心血管和肾脏疾病风险。在该荟萃分析中，通过MBNMA为所有SGLT2i药物构建了Emax模型，这不仅结合了所有纳入研究的信息，为每种药物构建了剂量-反应曲线，还能够预测这种剂量-反应关系中不同剂量组的效果，从而优化临床给药方案。
该荟萃分析构建的剂量-反应关系模型显示，随着剂量的增加，大部分SGLT2i降低HbA1c的效果略有增强，而降压效果无明显的剂量相关性。这表明，临床医生可以根据每个T2DM患者的实际HbA1c降低目标和其他基线条件，选择合理的SGLT2i种类和最佳剂量，以达到预期治疗效果，从而最大限度地减少这些基础疾病患者的代谢压力，保护心肾。同时，无需担心因满足HbA1c降低目标增加剂量而导致血压过低的情况。
恒格列净作为国内首个上市的SGLT2i，该荟萃分析结果显示其降糖和降压效果出色，请问这一结果对恒格列净的心血管、肾脏获益有何启示？
郑博教授
该荟萃分析发现，恒格列净在国内SGLT2i中降糖、降压方面表现出色。这种改善双重代谢的优势可以直接减少高血糖和高血压对心肾的损害，为其心肾保护提供了有力支持。此外，其降糖机制不依赖胰岛素，适用于广泛T2DM患者群体，包括胰岛素抵抗严重者。
近年来，SGLT2i在心衰患者中改善心血管结局的证据日益增加，已经被国内外多个权威指南推荐为心衰的标准治疗药物之一。然而，已发表的相关国际多中心研究仅部分纳入少量中国及亚洲人群，循证证据有限。恒格列净作为中国首个自主研发上市的SGLT2i，将通过HERO-HF研究证明其对于患者心衰症状改善方面的获益。
HERO-HF研究为一项多中心、前瞻性、实效性随机对照临床研究，旨在评价恒格列净在合并慢性心衰的T2DM患者中对心衰症状的影响。该研究在全国启动100家研究中心，总共纳入1932例患者，以期生成中国人自己的循证医学证据，更好地指导恒格列净应用于中国心血管代谢疾病患者的临床诊疗实践。
此外，恒格列净在肾脏保护等领域也在积极发起探索。由北京大学人民医院纪立农教授和中南大学湘雅二医院周智广教授牵头的“恒格列净对合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者尿白蛋白的影响：一项多中心、前瞻性、实效性随机对照临床研究”，将填补SGLT2i对中国合并慢性肾脏病的T2DM人群尿白蛋白影响的大型临床证据的空缺。
总而言之，作为国产首个上市的SGLT2i，恒格列净降糖、降压效果表现突出，为其心血管、肾脏获益奠定了基础。
总结
SGLT2i在T2DM患者中具有显著的降糖和降压效果，且不同药物之间存在一定的疗效差异。通过基MBNMA，我们能够更全面地了解SGLT2i的剂量-反应关系，为临床决策提供重要依据。该荟萃分析结果表明，SGLT2i可显著降低T2DM患者的HbA1c水平，且呈剂量相关性；同时，SGLT2i显著降低T2DM患者的SBP和DBP，但无显著的剂量-反应关系。在已在中国上市的6种SGLT2i中，恒格列净的降糖和降压方面表现出色，值得注意的是，其在降糖、降压的同时可能带来进一步的心血管获益，并且HERO-HF已拉开了其在心血管治疗领域证据探索的序幕。我们共同期待该研究结果的公布。
专家简介
郑博 教授
北京大学第一医院心内科主任医师、副教授、博士研究生导师，北京大学第一医院心血管病研究所副所长。长期从事冠心病介入诊疗工作，擅长应用冠脉腔内影像和功能学技术指导复杂冠脉介入手术，现为国家卫生健康委冠心病介入培训导师、中国医师协会和中国县域医院院长联盟冠心病介入培训导师。学术任职包括美国心脏协会专家会员（FACC）、欧洲心脏学会专家会员（FESC）、亚太介入心血管病学学会专家会员（FAPSIC）、第十届中华医学会心血管病分会青年委员、中华医学会心血管病分会冠脉腔内影像和生理学学组委员、中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会委员、中国医师协会冠脉介入专业委员会委员、北京医学会血栓与止血分会第二届青年委员会委员、北京整合医学学会心血管代谢分会委员，中国介入心脏病学杂志青年编委，主持十四五国家重点研发计划子课题1项，在JACC Cardiovascular Imaging、European Heart Journal-Cardiovascular Imaging、Pharmacological Reserach等国际期刊及核心期刊发表论文80余篇，其中第一作者/通讯作者SCI文章24篇，参编学术专著6部，获得4项国家发明专利参考文献
1.https://diabetesatlas.org/
2.Chai S, et al. Evaluation of the hypoglycemic and hypotensive efficacy of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: A model-based dose–response network meta-analysis. https://doi.org/10.1016/j.ipha.2025.02.001
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