基于该研究结果，SHR-A1811也成为目前我国HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域，mPFS唯一突破30个月的新型ADC药物。为此，本报特围绕HORIZON-Breast01研究最新结果展开跟踪报道。
图1：2025 ESMO现场直击
高光时刻：ADC领域风起云涌，mPFS创纪录
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%～20%，侵袭性强、预后较差2。随着医学技术的进步，以DS-8201为代表的ADC药物的出现，无疑为该类患者的治疗带来了突破性进展。然而除了疗效，其伴随的间质性肺病（ILD）、消化道不良反应（如恶心和呕吐）以及乏力等治疗相关不良事件（TRAEs），仍然是临床实践中不容忽视的挑战。在此背景下，如何持续提升ADC药物疗效以进一步提高生存获益，同时有效平衡其安全性管理以改善患者生活质量，已成为重要研究方向。
临床对于“更优解”的探寻从未止步，最新公布的HORIZON-Breast01研究显示，SHR-A1811组经盲法独立中心审查委员会（BICR）评估的mPFS达30.6个月（HR=0.22，95%CI：0.15-0.34，P＜0.0001）（图2），直接创造了目前我国HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域的新纪录；研究者（INV）评估结果mPFS为33.3个月（HR=0.16）。与此同时，SHR-A1811组的客观缓解率（ORR）高达81.7%，在目前已公开数据的同类ADC中继续领跑（图3）。安全性方面，SHR-A1811组ILD发生率极低，为2.8%（≥3级发生率0.7%）。SHR-A1811正以其卓越的疗效与良好的安全性，有望成为改变临床实践的理想治疗新方案1：
图2：PFS
图3：ORR
破局攻坚：深耕中国临床实践，直面现实治疗难关
HORIZON-Breast011是一项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期临床研究，入组了既往接受过曲妥珠单抗联合紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，按1:1比例随机接受静脉注射SHR-A1811或口服吡咯替尼联合卡培他滨治疗。主要终点为BICR评估的PFS，次要终点包括研究者（INV）评估的PFS以及总生存期（OS）、ORR、DoR及安全性等。预设分层因素为既往化疗线数和激素受体状态。（图4）
图4：研究设计
该研究的基线特征（详见图5）具有重要的临床实践价值，主要体现在以下方面：第一，研究人群高度贴合中国临床实际。SHR-A1811组纳入的142例患者全部为中国人群，其中71.8%曾接受过帕妥珠单抗治疗，真实反映了我国当下HER2阳性乳腺癌的治疗现状；第二，研究聚焦于临床难治人群，SHR-A1811组ER和/或PR阳性患者占比高达47.9%，此类患者通常预后较差；第三，该组中76.1%的患者合并内脏转移，肝转移38.7%，肺转移45.1%，脑转移4.9%，此类患者通常病情较重，进一步凸显了研究人群的高危特征。
图5：基线特征
实力闪耀：亚组人群全面获益，难治人群优势凸显
该研究的PFS亚组分析显示，所有亚组均可从SHR-A1811治疗中获益（图6）。其中：对于既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者，SHR-A1811组的mPFS为30.6个月（95%CI：16.7-NR）；对于既往未接受过帕妥珠单抗治疗的患者，SHR-A1811组mPFS为33.3个月（95%CI：19.4-NR）（图6）。需要关注的是，本研究对照组mPFS为8.3个月，低于PHENIX/PHOEBE研究中超过12个月的结果。这一差异主要源于研究人群的差异：PHENIX/PHOEBE研究开展时帕妥珠单抗在国内尚未可及，入组患者均未接受过帕妥珠单抗治疗；而本研究纳入超过70%的帕妥珠单抗经治患者，更贴合当前临床实践格局。
对于ER和/或PR阳性类难治人群，SHR-A1811组mPFS高达33.3个月（HR=0.23），超过了整体人群的30.6个月。此外，在内脏转移患者亚组中，SHR-A1811组mPFS高达30.6个月（HR=0.24）。
图6：亚组分析PFS
安心之选：ILD低至2.8%，可管可控可耐受
SHR-A1811组整体安全性良好，与既往SHR-A1811-101等研究数据一致，不良反应以血液学毒性为主，整体可管可控（图7和图8）：
·消化道相关TRAEs发生率（恶心：64.1%，呕吐：32.4%），和消化道≥3相关TRAEs发生率（恶心：1.4%，呕吐：0.7%）均较低；
·疲劳乏力发生率
·治疗依从性较优：因TRAEs导致的永久停药率仅为4.9%，药物减量相关的TRAEs发生率为22.5%，提示患者耐受性良好，治疗持续性更有保障。
图7：安全性
图8：治疗相关不良事件
再攀高峰：破未破之界，达未达之境
HORIZON-Breast01研究出色的结果离不开SHR-A1811的独特结构与机制优势。该药物由曲妥珠单抗、可裂解四肽链接子及拓扑异构酶I抑制剂共同构成，具备多项设计特点：引入环丙基增强毒素膜渗透性，有助于拓宽治疗窗；DAR值为6:1，平衡疗效与毒性风险；链接子–毒素系统稳定，降低提前释放风险，提升安全性。在机制层面，SHR-A1811在不同HER2表达水平的细胞中均表现出较低的细胞毒性药物半抑制浓度（IC50），抑瘤作用更强，且偶联过程未影响其与HER2受体的亲和力、内化效率及ADCC效应，展现出优异的抗肿瘤活性、膜穿透能力与旁观者效应3-4。
凭借HORIZON-Breast01研究的突破性成果，国产ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域取得了重要进展。研究结果表明，无论是在整体患者人群，还是在ER和/或PR阳性、伴内脏转移等难治亚组中，均展现出显著的疗效优势与良好的安全性，充分体现了“中国智造”在创新药物研发方面的实力与国际竞争力。随着更多临床循证数据的积累，SHR-A1811的应用前景日益明朗，未来有望成为改变临床实践格局的理想治疗方案，为HER2阳性乳腺癌患者带来更长生存与更优获益。
除HORIZON-Breast01研究外，SHR-A1811已在多项临床研究中全面布局，不断拓展其临床应用边界，逐步构建乳腺癌全程治疗新体系，如探索SHR-A1811在HER2阳性早期乳腺癌领域作为辅助治疗疗效和安全性的HORIZON-Breast05研究、探索HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌中SHR-A1811疗效和安全性的HORIZON-Breast06研究、探索SHR-A1811联合帕妥珠单抗加或不加达尔西利和内分泌治疗在HER2阳性晚期乳腺癌中疗效与安全性的HORIZON-Breast07研究以及探索三阴性乳腺癌领域SHR-A1811联合免疫治疗疗效与安全性的HORIZON-Breast13研究等5。
参考文献：
1. SHR-A1811 versus pyrotinib plus capecitabine in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (BC):a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study (HORIZON-Breast01).ESMO 2025:LBA19.
2. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962.
3. Ting. Z, et al. 2023 AACR LB031；
4. Ting. Z, et al. Research Square: doi.org/10.21203/rs.3.rs-3770094/v1.
5.
本文由河南省人民医院副主任医师司丕蕾审校