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免疫治疗肠炎“拉”到脱水?高剂量“新药”能否1天救命?

1. 抗癌“王牌”背后的“肠道海啸”:免疫治疗的双刃剑近年来,提到癌症治疗,“免疫检查点抑制剂”(ICI)无疑是最大的突

1. 抗癌“王牌”背后的“肠道海啸”:免疫治疗的双刃剑

近年来,提到癌症治疗,“免疫检查点抑制剂”(ICI)无疑是最大的突破。它如同给人体内的T细胞松开刹车,让它们能全力以赴地去猎杀癌细胞,创造了许多癌症长期生存的奇迹 。

然而,这把抗癌的“王牌”也带着一把双刃剑。当免疫系统被唤醒去攻打肿瘤时,有时也会“误伤”自身的器官,这被称为免疫相关不良事件(irAEs)。在所有irAEs中,有一种被称为“免疫相关肠炎/结肠炎(irEC)”的并发症,最为凶险。

irEC发作起来,轻则腹泻不止,重则引发剧烈腹痛、发烧,甚至可能危及生命 。它就像一场无法预料的“肠道海啸”,将患者推向一个新的死亡边缘。

2. 标准救治失效:绝境中的高剂量“奇招”

面对这场海啸,医生通常有一套标准的“救生衣”:

一线治疗: 大剂量激素(如泼尼松/皮质类固醇)。

二线治疗: 若激素无效或效果不佳,则升级为生物制剂,如肿瘤坏死因子抑制剂英夫利西单抗(Infliximab)或整合素抑制剂维多珠单抗(Vedolizumab)。

但如果这三件“救生衣”都失效了呢?这正是我们今天要讲的两位患者所面临的绝境。

【案例聚焦:李阿姨的高剂量之搏】

我们把目光投向一位77岁的李阿姨(案例1)。她患有黑色素瘤,且癌细胞已经转移到肝脏。接受ICI治疗(伊匹木单抗+纳武利尤单抗)后,她的病情发生了急转直下。

——第一次拉响警报: 她出现了严重的irEC(3级)。医生迅速使用大剂量激素,效果不佳,随后使用了英夫利西单抗。第一次,她成功缓解了,症状在3天内得到控制。

——海啸再次来袭: 两周后,腹泻再次复发!医生再次使用了英夫利西单抗,并加大了激素剂量,但这次,症状没有改善!李阿姨的临床状态迅速恶化,生命危在旦夕 。

面对皮质类固醇和英夫利西单抗都“罢工”的局面,医生必须迅速寻找新的“救命稻草”。传统的维多珠单抗虽然也是选择之一,但它起效慢。时间就是生命。

在查阅了最新的医学数据并经过审慎的讨论后,医生决定“放手一搏”,使用一种全新的靶向口服小分子药——菲戈替尼(Filgotinib)。

最关键的决定: 医生给她使用的剂量不是标准的200mg,而是超高剂量——每天400毫克!这种剂量在irEC的治疗中,此前从未有过报道。

这个高剂量决定带来了戏剧性的转机:

仅仅1天! 李阿姨的腹泻频率和性状就恢复了正常 。1周后! 她彻底没有症状,炎症指标(粪钙卫蛋白)也大幅下降。

短短数日,菲戈替尼将这位难治性irEC的患者从悬崖边拉了回来。

另一位74岁的张大爷(案例2)情况同样复杂,在激素、英夫利西单抗甚至维多珠单抗都尝试过,腹泻症状仍反复的情况下,使用标准剂量的菲戈替尼(200mg/天)后,也在5天内获得了完全缓解。

3. 为什么是它?JAK1抑制剂的“独到之处”

是什么让菲戈替尼(Filgotinib)这颗小小的口服药,能迅速扑灭这场“肠道海啸”?答案在于它的作用靶点:Janus激酶(JAK)通路。

小分子药物的“速效优势”

JAK抑制剂(JAKi)是一类口服小分子药物,它们具有以下突出特点:

快速吸收、起效快: 相比于需要输液的生物制剂,JAKi口服后能迅速被吸收,起效速度快。有报告显示,症状在3天内就有显著改善。作用机制“直击靶心”: 免疫相关肠炎本质上是一种炎症反应。JAK通路是多种促炎细胞因子(如干扰素)传递信号的核心“枢纽”。JAK抑制剂能直接切断这个枢纽,迅速阻断炎症信号,让肠道炎症得以平息。

从“泛JAK”到“选择性JAK1”

在此之前,临床指南曾基于有限的数据,推荐使用第一代的JAK抑制剂托法替布(Tofacitinib)来治疗难治性irEC。托法替布主要抑制JAK1和JAK3(被称为“泛JAK抑制剂”)。

而菲戈替尼的优势在于它的“选择性”:

优先抑制JAK1: 菲戈替尼对四种JAKs(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)中,对JAK1具有最高的选择性。安全性考量: 泛JAK抑制剂托法替布在一项针对风湿性关节炎(RA)患者的试验中,被发现可能增加心血管不良事件(MACE)、严重感染、静脉血栓栓塞(VTE)和癌症的风险。这导致监管机构发出了安全警告。潜在的更优安全性: 相比之下,像菲戈替尼这种优先选择性抑制JAK1的药物,可能意味着更少的副作用。例如,研究显示它与托法替布相比,淋巴细胞减少和带状疱疹的风险较低 。这使其成为治疗irEC的一个更有吸引力的选择。

“超高剂量”的理论依据

李阿姨使用的400mg超高剂量并非“拍脑袋”决定,而是有严谨的医学逻辑支持:

炎性肠病(IBD)的经验: 托法替布等JAKi在治疗炎症性肠病(UC)时,所需的诱导剂量往往高于其维持剂量,也高于治疗其他免疫疾病(如风湿性关节炎)的剂量。剂量的“不匹配”: 有研究表明,菲戈替尼的标准剂量(200mg/天)在血药浓度上可能仅相当于托法替布的低剂量,这在治疗重症的irEC时,可能不是最佳的诱导缓解剂量。

因此,医生选择400mg这个“前所未有”的超高剂量,是为了在患者病情危急、标准治疗均失败的情况下,最大化达到快速缓解的可能性。这次成功的案例也为未来的临床实践提供了宝贵的经验。

4. 最深的顾虑:它会“救肠毁命”吗?

对任何接受免疫检查点抑制剂治疗的患者来说,使用免疫抑制剂治疗副作用时,最深的顾虑就是:这颗药在扑灭肠道炎症时,会不会同时“扑灭”了ICI的抗癌效果?

这是一个复杂的、也是当前医学界研究的焦点问题。

JAK/STAT通路的“两面性”

JAK-STAT通路在癌症的免疫监控中扮演了“亦正亦邪”的角色:

“正面”作用(抑癌): JAK通路能介导干扰素等信号,帮助T细胞识别和攻击肿瘤细胞,甚至能直接抑制肿瘤生长。这也是为什么JAK1/2基因发生失活突变,会导致癌症对PD-1抑制剂产生耐药性。“反面”作用(促癌): 在慢性炎症中,JAK-STAT通路被激活,反而可能促进肿瘤细胞的生存,或导致T细胞“筋疲力尽”(终末衰竭),从而促进免疫逃逸,甚至刺激PD-L1的表达。

简而言之,JAK通路是免疫治疗的一把“双刃剑”,关键在于“时机”和“背景”。

最新研究的“定心丸”:JAKi可能“助攻”抗癌

令人惊喜的是,近年来多项研究正在颠覆我们对JAKi的传统认知,显示它不仅不会削弱,反而可能增强ICI的抗肿瘤效果。

小鼠实验: 在对ICI产生耐药的黑色素瘤小鼠模型中,JAK1抑制剂伊他替尼(Itacitinib)被发现能通过拮抗I型干扰素信号,提升ICI的疗效。人类临床试验:一项针对霍奇金淋巴瘤患者的I期试验显示,在ICI治疗失败后,联合使用鲁索替尼(Ruxolitinib)和纳武利尤单抗(Nivolumab),有53%的患者获得了客观缓解。另一项针对非小细胞肺癌患者的试验显示,伊他替尼联合帕博利珠单抗(Pembrolizumab)的总缓解率达到了67%

这些研究结果为我们吃下了一颗“定心丸”:在特定的肿瘤和炎症背景下,使用JAK抑制剂来治疗irEC,不仅能快速控制副作用,理论上可能也不会损害,甚至可能提升患者的长期抗肿瘤免疫效果。

展望:一个充满希望的开始

这份报告清晰地表明,对于那些对标准疗法(皮质类固醇和英夫利西单抗)无效的免疫相关肠炎患者,菲戈替尼(Filgotinib)——这种优先选择性抑制JAK1的口服小分子药物,提供了一条快速、有效的“救命通道”。

特别是李阿姨的案例,首次展示了在危急情况下,高剂量菲戈替尼的治疗是可行且有效的。

当然,谨慎仍然是首要原则。 尽管最新的证据令人鼓舞,但在临床实践中将JAK抑制剂与ICI联合使用,仍需保持高度的警惕和持续的观察。未来,医学界还需要更多的临床试验来明确以下关键问题:

最佳剂量和时机: 什么时候开始用药?用多大剂量?用多久?安全性: 如何平衡irEC带来的生命危险与JAKi可能带来的VTE/MACE等风险?选择性优势: 相比于广谱的JAKi,选择性抑制JAK1的药物是否真的更安全、效果更好?

可以确定的是,JAK抑制剂已经不再是治疗免疫副作用的“最后一张底牌”,它正迅速成为难治性irEC患者的“关键救援力量”,为饱受免疫治疗副作用困扰的患者,带来了快速治愈和回归正常生活的希望。(本文根据最新研究结果或真实病例撰写,仅供参考。如有健康问题,请遵医嘱。)

参考资料:Ekedahl H, Sigurjonsdottir G, Bergqvist V, Båtshake B, Carneiro A, Marsal J. Janus kinase 1 inhibitors for treating immune checkpoint inhibitor-induced enterocolitis - report of two filgotinib-treated cases and literature review. Acta Oncol. 2025 Oct 7;64:1365-1370. doi: 10.2340/1651-226X.2025.44298. PMID: 41055202.