11月20日，国际顶级期刊Science发表了一项来自南京大学的突破性研究，题为An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative coliti。该研究首次发现了一种特殊的气单胞菌新亚种（MTB）可能触发溃疡性结肠炎，为理解这种复杂疾病提供了全新视角。论文通讯作者为南京大学医学院朱敏生教授、南京大学医学院宿迁医学研究院张雪娜研究员及南京大学医学院附属金陵医院汪芳裕主任医师。

炎症未至，卫士先失

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性肠道炎症疾病，困扰全球数百万患者。它像高血压和糖尿病一样，需要长期管理，患者常常经历反复发作的腹痛、腹泻和便血。但其确切病因几十年来始终是谜，约四分之一的重症患者最终需要切除结肠。

团队从17名溃疡性结肠炎患者的结肠组织样本中观察到一个奇特现象：在那些尚未出现明显炎症的结肠区域，一种关键的免疫细胞，巨噬细胞已经大量减少。

巨噬细胞，顾名思义，“大胃王”细胞，负责吞噬入侵的病原体。在健康人体内，这些细胞在上皮细胞下方形成整齐的防护层；而在患者体内，即使黏膜看似完好的区域，巨噬细胞数量也减少了67%。

团队收集了48名患者和47名健康人的粪便样本，在实验室中培养其中的细菌并测试其培养液的毒性。结果令人震惊：半数患者样本的培养液能杀死巨噬细胞，而所有健康对照样本均无此毒性。

通过蛋白质分离和质谱分析技术，研究人员最终锁定了“凶器”，气溶素，一种由某些细菌产生的成孔毒素。进一步的菌株筛选让他们找到了“刺客”本人：一种特殊的气单胞菌属新亚种，研究人员将其命名为“巨噬细胞毒性细菌”（MTB）。

图说：气单胞菌新亚种MTB通过破坏结肠巨噬细胞增加溃疡性结肠炎患病风险

精准打击的分子武器

气溶素如何实现精准打击？研究发现，巨噬细胞对它的敏感性比肠道上皮细胞高20-80倍。这意味着低剂量毒素就能选择性清除免疫卫士，而不会立即损伤肠道屏障。

在分子层面，它像一把特制钥匙，能插入巨噬细胞表面的特定锁孔，在细胞膜上形成孔洞，导致细胞肿胀、破裂而死亡。

动物实验证实了这一机制：将纯化的气溶素蛋白注入小鼠直肠，仅3小时就显著减少了结肠中的巨噬细胞，而肠道上皮屏障仍保持完整。

为确认气溶素的关键作用，研究人员使用基因编辑技术敲除了MTB的气溶素基因。缺失气溶素的MTB突变株虽然仍能在小鼠肠道定植，但不再引起巨噬细胞减少和结肠炎气溶素。当重新补回气溶素基因后，细菌的致病能力完全恢复。

从治疗到诊断：研究的直接应用价值

为了分析MTB菌感染与UC的临床相关性，团队分析了来自全国10个省市的UC患者，发现79例溃疡性结肠炎患者中，72.15%粪便样本是MTB阳性，而430例健康对照中阳性率仅为11.52%。

抗生素的滥用是溃疡性结肠炎的风险因素。因为抗生素会扰乱正常的肠道菌群，为MTB这种“刺客细菌”的定植和潜伏创造了空档。

研究人员研制了专门中和气溶素的抗体，并将其注射到患病小鼠体内。结果令人振奋：小鼠的结肠炎症得到了显著缓解。这种“精准打击”毒素的策略，避免了传统免疫抑制剂对全身免疫系统的广泛压制。

图说：抗气溶素抗体可使肠道黏膜恢复健康状态

这项研究不仅解开了疾病机制的一个关键谜团，更重要的是，它指出一个治疗的新思路：直接靶向特定微生物及其毒素。

Science同期发表了对这项研究的观点文章，A bacterial toxin disarms gut defenses against inflammation。以色列巴伊兰大学的Sonia Modilevsky和Shai Bel对这一发现给予了高度评价，认为直接靶向这些微生物及其毒素可能是治疗炎症性肠病的一种很有前景的途径，而无需使用生物制剂和类固醇药物来抑制患者的免疫系统。

未来，医生或许可以通过检测患者是否携带MTB来实施个性化治疗：对于阳性患者，使用抗气溶素抗体进行靶向治疗；同时，谨慎使用抗生素，维护肠道微生态的平衡。

编辑：郭郭

论文信息

发布期刊Science

发布时间2025年11月20日

论文标题 An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis

(DOI：https://doi.org/10.1126/science.adz4712）