Immune-checkpoint inhibitor-mediated myocarditis: CTLA4, PD1 and LAG3 in the heart
(Nature Reviews Cancer, IF: 72.5)
Amir Z. Munir, Alan Gutierrez, Juan Qin, Andrew H. Lichtman & Javid J. MoslehiCORRESPONDENCE TO: Javid.moslehi@ucsf.eduAbstract 摘要
Immune-checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized oncology, with nearly 50% of all patients with cancer eligible for treatment with ICIs. However, patients on ICI therapy are at risk for immune-related toxicities that can affect any organ. Inflammation of the heart muscle, known as myocarditis, resulting from ICI targeting cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4), programmed cell death protein 1 (PD1) and PD1 ligand 1 (PDL1) is an infrequent but potentially fatal complication. ICI-mediated myocarditis (ICI-myocarditis) is a growing clinical entity given the widespread use of ICIs, its increased clinical recognition and growing use of combination ICI treatment, a well-documented risk factor for ICI-myocarditis. In this Review, we approach ICI-myocarditis from a basic and mechanistic perspective, synthesizing the recent data from both preclinical models and patient samples. We posit that mechanistic understanding of the fundamental biology of immune-checkpoint molecules may yield new insights into disease processes, which will enable improvement in diagnostic and therapeutic approaches. The syndrome of ICI-myocarditis is novel, and our understanding of immune checkpoints in the heart is in its nascency. Yet, investigations into the pathophysiology will inform better patient risk stratification, improved diagnostics and precision-based therapies for patients.
一、引言
免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗领域取得了显著的突破，为众多癌症患者带来了新的希望。然而，其在发挥抗癌作用的同时，也可能引发一系列免疫相关不良事件，其中心肌炎作为一种罕见但严重且可能致命的并发症，引起了广泛关注。随着ICI治疗的日益普及，深入了解其介导的心肌炎的发病机制、诊断方法和治疗策略变得至关重要。
二、免疫检查点抑制剂的作用机制
ICIs主要通过阻断免疫检查点分子，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD1）和其配体PDL1，重新激活T细胞的免疫活性，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
CTLA4通常在T细胞激活的早期阶段发挥作用，抑制T细胞的过度活化。PD1则在免疫反应的后期阶段发挥调节作用，防止T细胞对正常组织的过度损伤。当这些免疫检查点被ICI阻断时，免疫系统的平衡被打破，可能导致免疫细胞对正常组织的攻击，引发免疫相关不良事件。
三、ICI 介导的心肌炎的发病机制
免疫失衡ICI治疗导致免疫系统过度激活，自身反应性T细胞增多，这些T细胞错误地识别心脏组织中的抗原，引发炎症反应，导致心肌损伤。细胞因子风暴过度激活的免疫细胞释放大量的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等，形成细胞因子风暴，对心肌细胞产生直接毒性作用，破坏心肌细胞的结构和功能。心脏特异性抗原暴露某些情况下，心脏中的隐匿性抗原可能因ICI治疗而暴露，引发免疫系统的攻击。例如，病毒感染后的心肌组织可能表达新的抗原，成为免疫攻击的靶点。四、临床前模型的研究发现
在动物模型中，研究人员通过使用ICI类药物模拟了心肌炎的发生。实验结果表明，ICI处理后的动物出现了不同程度的心肌炎症和功能障碍。进一步的免疫组化分析显示，心肌组织中浸润了大量的T细胞和巨噬细胞，炎症因子水平显著升高。
这些模型为深入研究ICI介导的心肌炎的机制提供了重要工具，有助于筛选潜在的治疗靶点和评估新的治疗策略的有效性。
五、从患者样本中获得的启示
对ICI介导心肌炎患者的心肌组织活检样本的分析发现，存在大量的淋巴细胞浸润，主要包括CD4+和CD8+ T细胞。基因表达分析显示，与炎症和免疫激活相关的基因显著上调。
通过对患者血清的检测，发现炎症标志物如肌钙蛋白、C反应蛋白等水平升高，同时一些特定的自身抗体也可能被检测到。这些发现为临床诊断和监测心肌炎的病情发展提供了重要依据。
六、诊断方法的进展
临床症状和体征患者可能出现胸痛、呼吸困难、心律失常等症状，心电图可能显示异常，如ST段抬高、心律失常等。生物标志物心肌损伤标志物如肌钙蛋白、脑钠肽等的升高是重要的诊断指标。此外，检测炎症相关标志物如细胞因子水平也有助于诊断。影像学检查心脏超声、磁共振成像（MRI）等可以评估心脏的结构和功能，发现心肌水肿、炎症等改变。心肌活检虽然是有创检查，但对于诊断不明或病情严重的患者，心肌活检可以明确炎症细胞浸润类型和心肌损伤程度。七、治疗策略
糖皮质激素是目前治疗ICI介导心肌炎的一线药物，通过抑制炎症反应减轻心肌损伤。免疫抑制剂对于糖皮质激素治疗效果不佳的患者，可能会使用其他免疫抑制剂，如霉酚酸酯、环磷酰胺等。支持治疗包括改善心功能的药物（如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等）、心律失常的治疗以及必要时的机械循环支持（如体外膜肺氧合）。八、风险分层和预防
识别高危患者是预防ICI介导心肌炎的关键。一些因素，如既往存在心血管疾病、自身免疫性疾病、联合使用多种ICIs等，可能增加心肌炎的发生风险。通过对患者进行详细的基线评估和密切监测，早期发现异常并及时干预，有望降低心肌炎的发生率和严重程度。
九、未来展望
随着对ICI介导心肌炎机制的深入研究，未来可能会有更多的治疗靶点被发现。例如，针对特定细胞因子或免疫细胞表面分子的新型药物有望为治疗提供更多选择。同时，开发更精准的诊断方法，如基于基因检测或蛋白质组学的技术，将有助于早期诊断和个性化治疗。
此外，通过优化ICI的使用方案，如调整剂量、联合用药策略等，在保证抗癌疗效的同时减少心肌炎等不良事件的发生，也是未来研究的重要方向。
十、结论
ICI介导的心肌炎虽然罕见，但因其潜在的严重性，需要引起高度重视。通过基础研究、临床实践和多学科合作，我们对这一疾病的认识不断加深，诊断和治疗方法也在不断改进。然而，仍有许多未知领域等待探索，持续的研究和创新对于提高患者的生存质量和预后至关重要。
总之，深入理解免疫检查点分子在心脏中的作用，对于更好地管理ICI治疗相关的心肌炎并发症、优化肿瘤治疗策略以及保障患者的生命安全具有重要意义。未来，期待通过更多的研究和临床实践，为ICI介导的心肌炎患者带来更有效的诊断和治疗手段
